WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Аналітичні системи на основі спряжених реакцій окиснення органічних відновників гідроген(ацил)пероксидами та їх застосування у фармацевтичному аналізі - Реферат

Аналітичні системи на основі спряжених реакцій окиснення органічних відновників гідроген(ацил)пероксидами та їх застосування у фармацевтичному аналізі - Реферат

Циклофос, який не чинить ВНД, через 7 діб викликав абсолютний нейтрофільоз, незначну відносну лімфоцитопенію, знижував абсолютну кількість В-лімфоцитів на 38%, відносну кількість 0-лімфоцитів – на 19%, збільшував відносну кількість Т-лімфоцитів – на 14% (р0,05). Функціональна активність Т-лімфоцитів знижувалась на 34%, нейтрофілів – на 25%. Виявлені зміни були не стійкими (рис. 5), за винятком збільшення абсолютної кількості Тс. Коефіцієнт Тх/Тс становив 1,43, що свідчить про його імунотоксичну дію. Збільшення рівня ЦІК у сироватці крові відбувалось переважно за рахунок великоодисперсних ЦІК і на 14 добу перевищував контрольні значення в 1,8 рази. На 21 добу відбувалось відновлення функціональної активності нейтрофілів і зниження рівня ЦІК. Це свідчить про те, що вони виводяться із організму і не чинять пошкоджуючої дії на тканини. Функціональнаактивність Т-лімфоцитів вірогідно підвищувалась на 22%, В-лімфоцитів – на 133%, аутоімунних порушень не спостерігалось.

Рис. 5. Абсолютна кількість імунокомпетентних клітин (%) курок в стадії параліча при дії афоса, ТОКФ і циклофоса в ізотоксичних дозах

Таким чином, за дії афоса і ТОКФ відбуваються однотипові зміни морфологічного складу периферичної крові курок (лейкопенія, лімфопенія, нейтрофільоз), зниження метаболічної активності нейтрофілів, кількості NK-клітин, накопичення середньо- та дрібнодисперсних ЦІК, дефіцит клітин Тс, збільшення аутотіл і БУК до аутологічних антигенів із нервової тканини, що вказує на розвиток аутоімунних порушень в організмі і може мати важливе значення в патогенезі ВНД. Циклофос чинить транзиторну імунотоксичну дію. Вплив його на імунорегуляторні Т-клітини був протилежним, накопичення ЦІК відбувалось за рахунок великодисперсних форм, які виводились з організму, що направлено на відновлення порушеного гомеостазу.

При пероральному надходженні в організм щурів афос (1500 мг/кг) і ТОКФ (725 мг/кг) викликали еозинопенію і нейтрофільоз. Морфологічних змін клітин крові не виявлено. В допаралітичний період збільшувалась абсолютна кількість ДПН (на 60-69%), що свідчить про підвищення метаболічної активності нейтрофілів. За дії ТОКФ на 3 добу збільшувалась абсолютна кількість NK-клітин (на 62%). Рівень ЦІК у сироватці крові збільшувався лише за дії афоса на 3 і 7 добу досліджень (на 39-59%). Кд/в становив 1,03-1,19, що свідчить про накопичення великодисперсних ЦІК. В паралітичний період за дії афоса встановлено незначне зниження (р0,05) відносної кількості Т-лімфоцитів на 4,9% і Тх – на 19,1%, збільшення кількості В-лімфоцитів на 13,2%.

Таким чином, за дії афоса і ТОКФ у щурів, на відміну від курок, підвищується НРО і відбувається елімінація великодисперсних ЦІК, кількість імунорегуляторних Т-клітин, аутоімунні процеси в організмі не порушуються, що і обумовлює їх видову специфічність ВНД.

Виходячи з власних досліджень та узагальнення даних літератури, можна вважати, що механізм ВНД ФОП є складним і полівалентним. Інгібування активності нейротоксичної естерази лімфоцитів, головного і спинного мозку, розглядається як специфічний ефект і пусковий механізм розвитку ВНД (M.K. Johnson, 1977, 1992; M.L. Bleecker, M. Maroni, 1983). Відомо, що лімфоцити на своїх мембранах мають як рецептори до ацетилхоліну, так і фермент ацетилхолінестеразу. Ацетилхолін, який виділяється нервовими клітинами в мікрооточення лімфоїдних клітин, може бути фактором регуляції їх активності, а фермент АХЕ – фактором, який обмежує імуномодулюючу дію нейромедіатора (Н.В. Гущін та ін., 1991). Крім того, у функціональній активності нервової системи важливу роль відіграють циклічні нуклеотиди, які виступають як медіатори синаптичної передачі і регулятори метаболічних процесів (A.R. Akopyan et al., 1980). Показано, що ТОКФ і афос є інгібіторами АХЕ і нейротоксичної естерази (W.J. Hayes, 1982; Н.В. Кокшарьова та ін., 1990). За умов дії афоса на організм курок в період паралічу у різних відділах нервової системи та м'язах виявлено значне зниження концентрації цАМФ, дисбаланс катехоламінів в гіпоталамусі, поглиблення функціональних і структурних змін в нервовій системі (У.А. Кузьминская и др., 1986). При прогресуючому розсіяному склерозі, для якого характерна демієлінізація, також виявлені зміни концентрації цАМФ в крові і спинномозковій рідині, які супроводжувались зниженням числа Т-супресорів (О.А. Хондкаріан та ін., 1987).Виходячи з цього, не виключено, що з моменту надходження афоса і ТОКФ в організм відбувається модифікація як імунних, так і нервових процесів. Порушення балансу взаємодії імунної і нервової систем, внаслідок розладу функцій нейрогуморальних і медіаторних систем, може призвести до патологічних змін, які спостерігаються за дії ФОП. Активація гуморальної ланки імунітету сприяє утворенню дрібнодисперсних ЦІК, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), осідати на клітинах і тканинах нервової системи. Про можливість проникнення афоса через ГЕБ вказують зміни двошарових штучних мембран, збільшення інгібування активності АХЕ головного мозку при імунізації щурів еритроцитами барана, а такожпідвищення проникливості стінок судин головного мозку морських свинок (K.M. Астанакулов, 1983). Не виключено, що саме ураження нервових тканин афосом або імунними комплексами провокує утворення аутоантитіл, а прогресуюче зниження числа NK-клітин та зміни співвідношення Т-регуляторних клітин сприяють розвитку аутоімунного процесу.

Видоспецифічність і патогенез ВНД може бути також обумовлений відмінностями у активності МОГС тварин і метаболізмі ФОП. За даними У.А. Кузьмінської (1988) афос інгібує активність МОГС курок. Завдяки повільному метаболізму афос проникає в мозок, де він виявляється упродовж 7 діб, а його метаболіт оксифосфонат – 1 доби. У щурів спостерігається індукція активності МОГС, метаболізм афоса протікає швидко, у спинному і головному мозку він знаходиться тільки упродовж 6-и годин, а оксифосфонат не виявляється. Для ТОКФ і лептофоса також характерно накопичення в нервових тканинах (Т. Yamanchi et al., 1989; Е. Srwita, М.В. Abou-Donia, 1990). Виходячи з власних досліджень та даних літератури, розроблена концептуальна схема розвитку ВНД (рис. 6), за якою ФОП нейротоксичної дії після абсорбції в кров піддаються активації в печінці під дією МОГС. Нейротоксиканти або їх гаптени зв'язуються з альбуміном і імуноглобулінами, мембранами або рецепторами імунокомпетинтних клітин, інгібують НТЕ в клітинах та утворюють дрібнодисперсні ЦІК, що сприяє модифікації імунних процесів в організмі, порушенню аутоімунітету і продукції аутоантитіл до нервових тканин, в результаті чого розвивається демієлінізація. Не виключено також, що ураження нервових тканин може відбуватись і іншим шляхом. Після метаболічної активації ФОП проникають в головний та спинний мозок, інгібують нейротоксичну естеразу, порушують обмін в нервових тканинах, в результаті чого виникає синтез нових білків, що також сприяє порушенню аутоімунітету і демієлінізації нервових тканин.

Профілактика ускладнень ВНД за допомогою імунодепресанту циклофосфана та гемокарбоперфузії. Встановлено, що після введення куркам афоса в дозі 100 мг/кг з 14 по 17 добу відмічались легкі ознаки нейропаралітичної дії – м'язова слабкість, адинамія, порушення координації рухів, які проходили через 2-3 тижні. Афос, введений куркам в дозі 200 мг/кг, чинив виражену нейротоксичну дію. На 21-22 добу розвивались парези і паралічі. Одна курка загинула. Після введення циклофосфана, афос в дозі 100 мг/кг не викликав клінічних ознак ВНД. За дії афоса в дозі 200 мг/кг на фоні імунодепресанту циклофосфана перші клінічні ознаки ВНД з'являлись на 19 добу після введення афоса і характеризувались м'язовою слабкістю, незначним порушенням координації рухів. На 25 добу в 2 курок із 6 ознаки ВНД підсилювались, 40-42 добу в 4 курок спостерігалась м'язова слабкість, тварини при ходьбі завалювались на бік. Парези і паралічі не розвивались.

Адсорбція і надходження в кров

Метаболічні перетворення в печінці під дією МОГС

Зв'язування ФОП з альбуміном і імуноглобулінами, утворення ЦІК

Зв'язування з мембранами і рецепторами імунокомпетентних клітин, інгібування нейротоксичної естерази

Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр в мозок, інгібування НТЕ

Модифікація імунних процесів.

Інгібування клітинного і активація гуморального імунітету

Loading...

 
 

Цікаве