WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Нова лексика та фразеологія англійської мови сфери охорони довкілля: структурно-семантичні і функціональні параметри (автореферат) - Реферат

Нова лексика та фразеологія англійської мови сфери охорони довкілля: структурно-семантичні і функціональні параметри (автореферат) - Реферат

Об'єднання двох методів: методу Б. М. Штабського – визначення ДЛ50 за двома, або трьома точками і другого – Літчфільда і Уілкоксона – пробіт-аналізу за допомогою номограм, дозволило розрахувати надійні інтервали різних ДЛу (ДЛ1, ДЛ5, ДЛ10, ДЛ16, тощо), які наближаються до максимально недіючих. Цей спосіб повинен знайти широке застосування в фармакології, профілактичній токсикології, особливо коли розробляються санітарні стандарти лікарських засобів – півпродуктів синтезу фармакологічних препаратів 5 класу, хоча на нашу думку, це може стосуватись і тих випадків, якщо нормуються лікарські засоби 1-4 класів, коли терапевтичні дози розглядаються як діючі, і в підгострих та хронічних дослідах мусять вивчатись дози більш низькі, ніж терапевтичні.

Фуразолідон за Ік (0,44), ЕТ50(1) (136,8 год), ЕТ50(н) (4,2 доби), Ккум (7,42), Ккумст(6,2) ми віднесли до групи 1А – дуже сильна кумуляція (хоча за Ккум та К кумст препарат належить до групи 2А – середня кумуляція). 5-НФДА за Ік (0,04), ЕТ50(1) (23 год), ЕТ50(н) (6 діб), Ккум (12,26), Ккумст (11,64) віднесено до групи 2А – середня кумуляція. БАО за Ік (0,11), ЕТ50(1) (43,2), ЕТ50(н) (4,9 доби), Ккум (7,66), Ккумст (6,47) до групи 1Б – сильна кумуляція (зглядаючись на більшу санітарно-токсикологічну надійність, бо за Ккум і Ккумст препарат необхідно віднести до групи 2А – середня кумуляція). Результати оцінки кумулятивності СТС свідчать, що суміш технологічного складу за Ік – 0,42 відноситься до сильного ступеню кумуляції (0,1  Ік  0,5); за ЕТ50(1) – 3,25 доби – до дуже сильного ступеню кумуляції ( 2 діб); за ЕТ50(n) – 3 доби до дуже сильного ступеню кумуляції ( 5 діб); за Кк (метод Ліма) – 0,92 – до сильно кумулятивних речовин; за Ккст – 0,7 – до дуже сильного ступеню кумуляції ( 1). Як для СТС, так і для СФС реєструється потенціювання за кумулятивністю, тому що ступінь їх кумуляції перевищує кумулятивність найбільш кумулятивного інгредієнта суміші – фуразолідону. Потенціювання за токсичністю і кумулятивністю потрійних сумішей пов'язане з токсикокінетикою та хімізмом біотрансформації окремих інгредієнтів, а також швидкістю розвитку токсичних процесів в часі для кожної речовини і її метаболітів і продуктів метаболізму самих сумішей (Штабський Б. М., 1973; Штабський Б. М., Федоренко В. І., 1987; Маненко А. К., 1992; Штабський Б. М., Гжегоцький М. Р., 1997).

Для усіх трьох препаратів у підгострих і хронічних дослідах найбільш чутливими інтегральними показниками виявились зміни активності холінестерази в тканинах мозку (пригнічення в підгострих дослідах, або хвилеподібне почергове збільшення та пригнічення – в хронічних). Інгібування активності холінестерази в тканинах головного мозку пояснюється перезбудженням центральної нервової системи, що характерно для впливу на організм препаратів фуранового ряду, яке призводить до попадання у кров'яне русло значних кількостей ацетилхоліну, накопиченні в організмі ефірів холіну (пропіонілхоліну, бутирилхоліну, бензоілхоліну, валерилхоліну), які різко пригнічують активність холінестерази (Потругалюк В. В., Яковлєв В. А., 1953; Панов А. Н., 1963). Досліджувані речовини в підгострих дослідах викликають неспецифічні зміни периферичної крові, про що свідчить зниження кількості гемоглобіну, та під впливом великих (1/10, 1/50 ДЛ50) доз – зниження кількості еритроцитів. Викликаються зміни функціонального стану печінки, а саме: знешкоджувальної функції – зменшення тривалості гексеналового сну, пригнічення активності холінестерази у сироватці крові. Про зміни функціонального стану нирок свідчить накопичення сечовини в крові і сечі за рахунок порушення клубочкової фільтрації. Страждає також сечовидільна функція нирок, на що вказує зниження вмісту хлоридів у сечі і збільшення їх у сироватці крові. Поведінка тварин є функціональним індикатором сенсорних, рухових та інтегративних процесів у центральній і периферичній нервових системах. Про це свідчать пригнічення дослідницької і вертикальної активності піддослідних тварин під дією препаратів і СТС у підгострих дослідах, а також окремих речовин у хронічних дослідах, та зменшення порогів електроподразнення за результатами визначення сумації порогових показників імпульсів (СПП). Наведені зміни вказують на виражену нейротоксичну, гепатотоксичну і нефротоксичну дію нітрофуранів з морфологічними змінами патологічного характеру в печінці (дистрофія) та в нирках (запалення клубочків).

Основою прискореного нормування лікарських засобів на сучасному етапі вважається 30-денний експрес-дослід з подальшим прогнозом порогових доз на підґрунті кількісної оцінки кумуляції та ізоефективних доз. Ми доопрацювали цей дослід пропозицією проводити оцінку порогових доз СТС розрахунком ДЕ500 – максимально неефективної дози за зміною тих показників впливу СТС, які виявились найбільш чутливими для окремих інгредієнтів у підгострому досліді при дослідженні доз 1/10, 1/50, 1/250 ДЛ50. Такими показниками виявились інгібування активності ферменту холінестерази у тканинах головного мозку і показник емоційної реактивності реакцій поведінки –„нірковий рефлекс", які були оцінені на 5, 10, 20, 30 добу при впливі доз СТС в частках від ДЛ50 СТС – 767,5 (1/10); 153,5(1/50); 30,7(1/250) мг/кг. Імовірнісна оцінка ДЕ500 – за впливом СТС на холінестеразну активність тканин мозку на 5 добу в 30-денному експрес-досліді дозволила виявити залежність градуйованого ефекту від дози та надати необхідний імовірнісний зміст підпороговим ефективним дозам. Так рівняння „доза-ефект" у = - 7,99 х + 64,39 і звідси ДЕ500 = 1,49 (0,53  1,97)  1,5 (0,5  2,0) мг/кг. Нижня надійна межа – 0,5 мг/кг приймається як межа допустимого за токсикологічною ознакою шкідливості. Кумуляція за відношенням ДЛ50/ПДп екс – 7675,0/0,5 = 15350 (≥ 1000) – високонебезпечна речовина. Таким чином, за результатами ПДп екс (вираженої у вигляді ДЕ500) встановлюється ПДхр, виходячи із нижньої надійної межі ДЕ500 – 0,5 мг/кг. Коефіцієнт розрахунку МНД за величиною ПДхр мав би прийматись для високонебезпечних речовин 5, а враховуючи стабільність препарату – 10. Звідси МНД – 0,5 : 10 = 0,05 мг/кг і відповідна МНК – 0,05 20 = 1,0 мг/дм3. Ккд СТС за пригніченням активності ферменту холінестерази становив – 0,4 (антагонізм) і враховуючи, що Ккд  1, а сума ефектів  100, то антагонізм абсолютний. Застосування рівнянь розрахунків для прогнозу МНД та МНК на основі ДЛ50 і інших параметрів токсикометрії для препаратів фуранового ряду – фуразолідону і півпродуктів можливе, бо вони об'єднані загальним механізмом токсичної дії. МНК СТС за різними розрахунковими формулами становили 3,2; 1,2; 0,88 мг/дм3, тобто ці величини наближались до експериментально встановленої МНК – 1,0 мг/дм3. У підсумковій таблиці наведено результати матеріалів з обґрунтування ГДК фуразолідону, 5-НФДА і БАО і ОДР СТС.

ГДК фуразолідону пропонується 0,04 мг/дм3 – загальносанітарна лімітуюча ознака шкідливості, тому що ПКорг – 0,2 мг/дм3 та МНК від МНД за ДЕ050 – 6,0 мг/дм3 є значно вищими. Як би метод оцінки гальмування дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes № 4041 був включеним в офіційні нормативні документи з гігієнічного нормування, то ГДК фуразолідону можна було б пропонувати, орієнтуючись на ПКсан 0,01 мг/дм3, за загально-санітарною лімітуючою ознакою шкідливості. ОДР 5-НФДА 2,0 мг/дм3, 2 клас небезпечності, є офіційно затвердженим (додаток № 3 до СанПіН № 4630-88, затверджений 21 жовтня 1999 р. № 6025-91). Наші дослідження свідчать про те, що МНК 5-НФДА експериментальна 0,1 : Кs (5) = 0.02 20 = 0.4 мг/дм3. Тому ми вважаємо за необхідне переглянути ОДР 5-НФДА з 2,0 мг/дм3 до 0,4 мг/дм3, санітарно-токсикологічна лімітуюча ознака шкідливості, 2 клас небезпечності. Для БАО ГДК пропонується 0,4 мг/дм3, санітарно-токсикологічна лімітуюча ознака шкідливості, 1 клас небезпечності, бо МНК від МНД експериментальної з врахуванням Кs – 10 як для надзвичайно стабільної речовини і становить 0,2/10 20 = 0,4 мг/дм3. Оскільки ПКхр СТС = ПДхр 0,5 20 = 10,0 мг/дм3, а співвідношення між ознаками шкідливості ПКхр/ПКорг – 10,0/133,64 = 0,0748 ( 10,0), тому нормувати СТС необхідно за санітарно-токсикологічною, а не органолептичною лімітуючою ознакою шкідливості. ОДР СТС – 1,0 мг/дм3 (1 клас небезпечності). У складі сумарної нормативної величини СТС є 1,68 % фуразолідону, 14,14 % 5-НФДА, 84,17 % БАО. Питомі нормативи компонентів СТС пропорційно їх відсотковому вмісту становлять 0,0168 мг/дм3 фуразолідону + 0,14 мг/дм3 5-НФДА + 0,84 мг/дм3 БАО. Індикаторною речовиною пропонується 5-НФДА, бо чутливість методу його визначення становить 0,02 мг/дм3. БАО не може бути індикаторною речовиною, бо його кількісному визначенню заважають фуразолідон і 5-НФДА.

Loading...

 
 

Цікаве