WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Застосування високотонової терапії в комплексному санаторно-курортному лікуванні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію і та її стадій (автореферат) - Реферат

Застосування високотонової терапії в комплексному санаторно-курортному лікуванні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію і та її стадій (автореферат) - Реферат

3

ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ

ІМ. О.М.МАРЗЕЄВА АМН УКРАЇНИ

Гречаніна Юлія Борисівна

УДК 616.853-056.7-07

Діагностичні критерії симптоматичних епілепсій, що сполучаються із хромосомними порушеннями

03.00.15 –генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бужиєвська Тамара Іванівна,

тимчасово не працює

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна

Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України,

завідувач відділу нейроінфекції та розсіяного склерозу

кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Акопян Гаяне Рубенівна Інституту спадкової патології АМН України, заступник директора,

завідувач відділу клінічної генетики

Провідна установа: Кафедра алергології, імунології та медичної генетики Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Захист відбудеться " 19 " травня 2005 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.604.02 Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М.Марзеєва АМН України (02660, м. Київ, вул. Попудренка, 50)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М.Марзеєва АМН України

Автореферат розісланий " 19 " квітня 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Омельченко Е.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Прогрес генетики за останні 50 років від аналізу родоводу до розшифровки геному забезпечений накопиченим досвідом розпізнавання спадкових хвороб, розробкою та впровадженням генетичних технологій, які стали невід'ємною частиною діагностики та лікування (І.Р. Бариляк, 1999; Р.В. Богатирьова, 1995; Н.П. Бочков, 2001; Т.І. Бужиєвська, 1999; О.З. Гнатейко, 2002; Н.Г. Горовенко, 2004; О.Я. Гречаніна, 2000; О.І. Тимченко, 1997).

Розвиток цитогенетичних методів дослідження знаменує справжній прорив у вивченні спадкових захворювань людини (Г.Р. Акопян, 2002; С.Г. Ворсанова, 1999; Т.А.Зерова-Любимова, 2003). Серед багатьох захворювань нервової системи найбільш частою є епілепсія (Е): 1% населення Землі хворіє на Е (П.А.Темин, 1997; J.S. Duncan, 1999.). Е все ще залишається невирішеною проблемою, лікування якої не завжди успішне, а ускладнення - іноді непереборні. Однією із причин цього є гетерогенність Е, генетичні форми якої складають 20%. Встановлена зчепленість Е з конкретними генами; взаємозв'язок деяких епілептичних синдромів, епілептичних пароксизмів (ЕП) з точковими мутаціями мітохондріального геному; визначені спадкові хвороби обміну, що сполучаються з Е, визначені Е і епілептичні пароксизми з картованими генами, відзначені хромосомні анеуплодії, що сполучаються з Е. Описані хвороби конститутивного гетерохроматину (ГХ), які супроводжуються порушенням ЦНС (M.G. Mattei, J.Luciani, 2003).

Починаючи з класичних робіт А.А. Прокоф'євої-Бельговської і E.Heitz до сучасних глибоких досліджень Г.Р. Акопян (2001); В.С. Гайцхокі та співавт. (2000); М.А. Пілінської (2000); І.П. Кривіч (1998); M.G. Mattei, J. Luciani (2003), накопичені важливі дані про ГХ. Встановлена роль ГХ в організації ядерних доменів в функціонуванні центромери, в транспорті білків, які асоціюють з центромерним ГХ, в репресії генів. Визначені хвороби, асоційовані з ГХ і пов'язані з порушенням клітинної диференціації (моногенні синдроми ICF та синдром Робертса, мультифакторіальні онкологічні хвороби). Відмічено, що деконденсація відповідних районів ГХ порушує нормальне розділення сестринських хроматид, що призводить до утворення багатоплечових хромосом, делецій, мікроядер. Встановлені С.Г. Ворсановою і співав. (2002); О.Я. Гречаніною та Н.В. Рубінською (2003) множинні морфогенетичні, структурні та функціональні порушення у пробандів з хромосомним поліморфізмом (ХП) звернули нашу увагу на такі варіанти хромосом, частота яких за останні роки має тенденцію до збільшення, можливо, як наслідок порушеної адаптації людини до зростання генетичного вантажу. Ця гіпотеза базується на даних багатьох дослідників про те, що ампліфікація високоповторних послідовностей ДНК, яка відбувається в мітозах раннього ембріогенезу, і створює крупні блоки ГХ, викликана необхідністю забезпечення в ряді багатьох поколінь клітин, що діляться, деяких життєво важливих генів, включених в ГХ райони. Екстремальні варіанти ГХ мають, скоріш за все, прямий вплив на функціонування генів, активних в ембріогенезі, і в ряді випадків призводять до множинних природжених аномалій розвитку (В.С. Гайцхокі та співавт., 2000). Вивчення значення мікро- і мінісателітних повторів у формуванні патологічного фенотипу при хворобах нестабільності тринуклеотидних повторів дало змогу з'ясувати, що хвороби, які викликані динамічними мутаціями з експансією CAG, які транслюються як полі (CAG) в поліглутамінові тракти, сходні при всіх нейродегенеративних хворобах, а поліглутамінова експансія може викликати запрограмовану клітинну загибель, тобто поліглутамінові хвороби можуть бути хворобами неправильно спрямованого апоптозу.

Дослідження спрямоване на вивчення клінічних, цитогенетичних і біохімічних особливостей пробандів з Е, що сполучаються із "малими аномаліями хромосом" (МАХ) – хромосомним поліморфізмом (ХП), хромосомною нестабільністю (ХН) - абераціями хромосомного та хроматидного типу; структурними абераціями хромосом (САХ) – перицентричними інверсіями, збалансованими транслокаціями; з'ясування шляхів виникнення аномальної нейронної збудливості при симптоматичних Е, які сполучені з МАХ і розробку діагностичних критеріїв таких форм епілепсії з позицій, які наближають до розуміння функціонуючого геному.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з планом наукових досліджень кафедри медичної генетики та УЗД Харківської медичної академії післядипломної освіти (N державної реєстрації 019984004321), у межах "Цільової комплексної програми генетичного моніторингу в Україні на 1998-2003 роки", міжвідомчої комплексної програми „Здоров'я нації" на 2002-2011 рр.

У межах теми дослідження автором проведений відбір хворих, їх клініко-інструментальне обстеження, проаналізовані отримані результати.

Мета і задачі дослідження. Визначити діагностичні критерії симптоматичних Е, що сполучаються з МАХ для ранньої їх діагностики і адекватного прогнозування.

Для реалізації мети були розроблені наступні задачі.

  1. Провести вивчення частоти асоціації і ризику розвитку симптом-матичних епілепсій з окремими формами спадкової патології (ФКУ, ГФА, гамартози) і МАХ (структурні перебудови, хро-мосомна нестабільність, поліморфізм хромосом).

  2. Визначити питому вагу симптоматичних Е, які сполучаються з МАХ серед хворих з Е.

  3. Дослідити особливості сімейного анамнезу, характеру родоводів та провести порівняльну фенотипічну оцінку хворих з симптоматичними Е з нормальним каріотипом і МАХ.

  4. Для з'ясування можливих патогенетичних шляхів розвитку Е визначити характер цитогенетичних і метаболічних порушень при симптоматичних Е, які сполучаються із МАХ і сформувати загальне уявлення про шляхи порушення нейронної активності при симптоматичних Е, які сполучаються із МАХ.

  5. За допомогою математичних методів вивчити чутливість, специ-фічність і прогностичну цінність виявлених діагностичних критеріїв Е, що сполучається з МАХ.

Об'єкт дослідження – епілепсія і "малі хромосомні аномалії" – хромосомна нестабільність, хромосомний поліморфізм і структурні перебудови.

Предмет дослідження – фенотип, каріотип, обмін амінокислот, вуглеводів, органічних кислот, характер мутацій, морфологічні особливості мозку.

Методи дослідження – клінічні, електрофізіологічні, візуальні, цитогененетичні, біохімічні, молекулярні, статистичні, морфологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Автор уперше підійшла до вивчення Е з позицій функції геному, довела, що "малі аномалії хромосом" супроводжуються біохімічними змінами як проявом порушення кінцевого продукту генної експресії, припустила можливість доповнення кількості вивчених "гетерохроматинових хвороб". Уперше вивчені багатопараметричні діагностичні критерії симптоматичних Е, що сполучаються із "малими аномаліями хромосом" - ХП, ХН, САХ, показана наявність морфогенетичних та біохімічних неспецифічних фенотипових змін при хромосомних варіантах. Для дослідження етіології епілепсій використані комплексні сучасні методи біохімічної (газова хроматографія, мас-спектрометрія, високоефективна рідинна хроматографія), молекулярної (ПЛР і ПДРФ-аналіз) і цитогенетичної діагностики (системи SIRES і METASYSTEM). Уперше визначена частота Е, що сполучається з фенілкетонурією (ФКУ), гамартозами, ХП, ХН, САХ. Показана частота аномального (45,8%) і нормального каріотипу (54,2%) серед хворих з Е. Установлений відносний розрахунковий ризик Е для хворих із гамартозами, ФКУ, з підвищеним рівнем ХН, для пробандів із ХП і САХ. Показано достовірне накопичення серед хворих на Е, що асоційовані з МАХ, носіїв екстраваріантів: 15pstk+, 15ps+, 9qh+, 13pstk+, 13ps+. Установлені фенотипові відмінності пробандів, хворих на Е з нормальним і аномальним каріотипом. Уперше визначені частоти фенотипових ознак у хворих з Е і МАХ, розроблені пелюсткові діаграми – фенотипові портрети хворих з різними формами Е. Висловлене припущення про шляхи встановлення аномальної нейронної активності при Е із МАХ – вплив на нормально сформований мозок порушень апоптозу або накопичення поліглутамінових фрагментів білків в певних структурах мозку. Отриманні дані про втягування метаболізму клітини підтверджені постмортальною електронно-емісійною мікроскопією. Використання дискрімінантного аналізу підтвердило високу інформативність розроблених діагностичних критеріїв Е, що сполучаються з хромосомними порушеннями. Створена комп'ютерна база даних хворих на Е.

Loading...

 
 

Цікаве