WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

5. Бережна Л.Г., Шаяхметова Г.М., Сергієнко О.В., Вороніна А.К., Матвієнко А.В., Коваленко В.М. Цитохром Р-450 2Е1 в механізмах гепатотоксичності ізоніазиду у щурів // Acta Medica Leopoliensia (Львівський медичний часопис) – 2006. – Т. 12, № 1. – С. 168-173. (Особисто проаналізовано літературу та написано окремі розділи статті, проведено основні експерименти).

6. Бережна Л.Г. Вплив інгібітора цитохрому Р-450 2Е1 дисульфіраму на деякі біохімічні показники печінки щурів за умов введення ізоніазиду // Тези доповідей Міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених "Вчені майбутнього" – Одеса, 2005. – С.20.

7. Berezhna L.G., Voronina A.K., Voloshina O.S., Shayakhmetova H.M., Kovalenko V.M. Corrective influence of metabolic action polyvitamin composition with experimental induction of cytochrome Р-450 2Е1 // Abstracts of 42nd Congress of the European Societies of Toxicology "Eurotox" - Cracow, 2005. – Vol.158, Suppl. 1. – P.S45.

8. Бережна Л.Г. Вплив індукції та інгібування цитохрому Р-450 2Е1 на стан печінки щурів // Тези II Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів "Актуальні проблеми фармакології та токсикології" – Київ, 2005. – С.6.

9. Berezhna L. Hepatoprotective effect of a new polyvitamin composition with metabolytic acting under usage of antituberculosis drugs // Abstract book of 16th European Students Conference – Berlin, 2005. – P.275.

АНОТАЦІЯ

Бережна Л.Г.Роль індукції цитохрому Р-450 2Е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.06 – токсикологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.

Дисертацію присвячено експериментальному дослідженню ролі індукції CYP 2E1 в патогенезі гепатотоксичної дії ізоніазиду та обґрунтуванню шляхів її корекції. Показано доцільність комплексного підходу щодо корекції активації CYP 2E1 його індукторами, здатними проявляти токсичний вплив на печінку. Показано наявність прямої кореляційної залежності між активністю фермента-маркера CYP 2E1,n-нітрофенолгідроксилази, в печінці щурів та критеріальними показниками ушкодження печінки за умов застосування ізоніазиду. На прикладі дисульфіраму, специфічного інгібітора CYP 2E1, уведеного щурам сумісно з ізоніазидом, за допомогою біохімічних та морфологічних методів доведено наявність зв'язку між здатністю останнього індукувати CYP 2E1 та проявами його гепатотоксичності. Встановлено здатність експериментальної полівітамінної композиції метаболічної дії "МВ", яка містить ряд біологічно активних речовин, знижувати індукцію CYP 2E1, проявляти антиоксидантні та гепатопротекторні властивості.

Ключові слова: цитохром Р-450 2Е1, гепатотоксичність, печінка, ізоніазид, композиція "МВ", метіонін, вітаміни.

АННОТАЦИЯ

Бережная Л.Г.Роль индукциицитохрома Р-450 2Е1 в патогенезе гепатотоксичности изониазида. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 14.03.06 – токсикология. – Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена исследованию роли индукции цитохрома Р-450 2Е1 (CYP 2E1) в патогенезе гепатотоксического действия изониазида и экспериментальному обоснованию путей его коррекции.

Известно, что биотрансформация в печени многих низкомолекулярных химических веществ происходит при участии CYP 2E1 и часто приводить к образованию гепатотоксических интермедиатов. Существует предположение, что к индукторам CYP 2E1 принадлежит и противотуберкулезный препарат изониазид. Наряду с этим есть данные о способности изониазида ингибировать некоторые изоформы цитохрома Р-450, в том числе и CYP 2E1. Таким образом, проблема роли индукции CYP 2E1 в реализации гепатотоксических эффектов изониазида остается открытой. Это существенно осложняет поиск путей профилактики повреждения печени изониазидом.

Целью настоящей работы было на основе экспериментальных исследований установить участие CYP 2E1 в механизмах гепатотоксического действия изониазида и обосновать пути его коррекции.

В результате проведенных исследований показано, что экспериментальный гепатит, развивающийся у крыс вследствие введения изониазида в дозе 100 мг/кг, сопровождался увеличением в 3 раза активности маркерного фермента CYP 2E1, n-нитрофенолгидроксилазы, в микросомах печени. Введение изониазида в дозе 50 мг/кг в течении 28 дней отдельно, а также на фоне индукторов CYP 2E1 - рифампицина или этанола – приводило к повышению активности данного фермента в среднем в 2,5 раза, что свидетельствует об усилении индукции CYP 2E1. При этом наблюдалось значительное увеличение скорости ПОЛ, и одновременно отмечалось нарушение содержания цитохрома Р-450 в микросомах печени.

Нами установлено, что в условиях введения крысам изониазида существует прямая корреляционная зависимость между увеличением активности маркера CYP 2E1, и n-нитрофенолгидроксилазы, и такими критериальными показателями повреждения печени, как скорость НАДФН-зависимого образования ТБК-реактантов (r=1,00), содержание общего билирубина сыворотки крови (r=0,82), относительная масса печени (r=0,91).

Введение крысам дисульфирама, селективного ингибитора CYP 2E1, в дозе 30 мг/кг, 14 дней, на фоне изониазида в дозе 100 мг/кг, способствовало снижению на 50 % n-нитрофенолгидроксилазной активности, а также индуцированного НАДФН образования ТБК-активных продуктов фракции микросом печени. Это сопровождалось улучшением морфологической картины печени, уменьшением почти в два раза уровня общего билирубина сыворотки крови и относительной массы печени крыс, что свидетельствует о способности ингибитора CYP 2E1 предупреждать развитие структурно-функциональных нарушений печени.

Внутрижелудочное введение крысам экспериментальной поливитаминной композиции "МВ" в дозе 50 мг/кг, 28 дней, за один час до введения изониазида отдельно, совместно с рифампицином или на фоне экспериментального алкоголизма способствовало снижению активности ферментов-маркеров CYP 2E1 в микросомах печени, на 25 – 50 % (в зависимости от экспериментальной модели). Эти данные указывают на способность композиции "МВ" предупреждать индукцию CYP 2E1.

Введенная крысам при указанных выше условиях опыта, композиция "МВ", проявила антиоксидантные свойства, снижая скорость индуцированного образования ТБК-реактантов в микросомах печени при различных моделях на 30 – 60 %, а также способствовала нормализации содержания цитохрома Р-450 в печени, что говорит об улучшении ее детоксицирующей способности.

Повторное введение крысам композиции "МВ" на фоне исследуемых ксенобиотиков способствовало нормализации активности щелочной фосфатазы, аланин- и аспартатаминотрансферазы, содержанию общего билирубина сыворотки крови и уменьшению относительной массы печени, что свидетельствует об эффективном гепатопротекторном действии композиции "МВ", превосходящем активность пиридоксина гидрохлорида, антидота изониазида, и гепатопротектора метионина.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют экспериментально обосновать целесообразность разработки на основе композиции "МВ" лекарственного средства для профилактики токсических поражений печени изониазидом и другими ксенобиотиками-индукторами CYP 2E1.

Ключевые слова: цитохром Р-450 2Е1, гепатотоксичность, печень, изониазид, композиция "МВ", метионин, витамины.

SUMMARY

Berezhna L.G. Role of induction of cytochrome P-450 2E1 in pathogenesis of isoniazid hepatotoxicity. – Manuscript.

This dissertation is dedicated for obtaining a scientific degree: "Candidate of Biological Sciences". Specialty – Toxicology (14.03.06). Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

The main point of this dissertation is an investigation of the role of the cytochrome P-450 2E1 induction in pathogenesis of isoniazid hepatotoxicity. This research proved the importance of complex approach for correction of cytochrome P-450 2E1 induction by its inductors, which can be a cause of liver injury. Direct correlation between p-nitrophenolhydroxylasе activity (cytochrome P-450 2E1 marker enzyme) in the rat liver and criterial indices of liver injury in case of using isoniazid was shown. In case of using the cytochrome P-450 2E1 selective inhibitor disulfiram combined with isoniazid, using of the biochemical and morphological methods, have proved a direct connection between an ability of the isoniazid to induce the cytochrome P-450 2E1 an its hepatotoxicity. The research showed the ability of experimental polyvitamin composition "MV" with metabolic action, which contain a bioactive substances to decrease the induction of the cytochrome P-450 2E1, show its antioxidant and hepatoprotective effect.

Key words: cytochrome P-450 2E1, hepatotoxicity, liver, isoniazid, composition "MV", methionine, vitamins.

Loading...

 
 

Цікаве