WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

Примітки:

1. * - р<0,05 порівняно з контролем;

2. ** - р<0,05 порівняно зі щурами, яким вводили ізоніазид;

3. х - р<0,05 порівняно зі щурами, яким на тлі ізоніазиду вводили піридоксину гідрохлорид.

Одним з інтегральних показників, що характеризують стан печінки, є вміст загального білірубіну сироватки крові. Відомо, що збільшення цього показника може свідчити про порушення метаболічних процесів в гепатоцитах, застій білірубіну в печінці і нездатність переводити зв'язаний пігмент з клітин печінки у жовч [В.С. Камышников, 2004]. Отримані нами дані свідчать, що композиція "МВ", внутрішньошлунково введена щурам у дозі 50 мг/кг, попереджала розвиток гіпербілірубінемії, яка мала місце за умов застосування ізоніазиду окремо, сумісно з рифампіцином або на тлі експериментального алкоголізму у щурів (табл. 5), що є важливим фактором збереження структурно-функціональних властивостей печінки.

Метіонін та піридоксину гідрохлорид, уведені щурам внутрішньошлунково у дозах, відповідно, 60 і 5 мг/кг маси тіла за аналогічних експериментальних умов, проявили низьку ефективність (табл. 5).

Таблиця5

Впливкомпозиції "МВ" та референтних засобів на вміст загального білірубіну (ммоль/л) сироватки крові щурів за умов індукції CYP 2E1 (M + m; n  6)

Експериментальні групи

Контроль

Індукція

CYP 2E1

Індукція

CYP 2E1 + піридоксину гідрохлорид

Індукція

CYP 2E1+ метіонін

Індукція

CYP 2E1+ композиція "МВ"

Ізоніазид, внутрішньоочеревинно у дозі 50 мг/кг протягом 28 днів

2,50  0,36

7,750,52*

6,800,70

-

4,300,41**, х

Ізоніазид + рифампіцин, внутрішньошлунково у дозах 50 мг/кг та 86 мг/кг, відповідно, протягом 28 днів

2,00  0,73

14,871,21*

13,401,02

12,71,27

8,750,96**, х, хх

Ізоніазид, внутрішньошлунково у дозі 50 мг/кг протягом 28 днів на тлі експериментального алкоголізму

2,00  0,45

9,001,20*

8,501,36

7,331,02**

3,800,90**, х, хх

Примітки:

1. * - р<0,05 порівняно з контролем;

2. ** - р<0,05 порівняно з негативним контролем;

3. х - р<0,05 порівняно з піридоксином;

4. хх - р<0,05 порівняно з метіоніном.

Внутрішньошлункове уведення щурам композиції "МВ" у дозі 50 мг/кг на тлі застосування ізоніазиду у дозі 50 мг/кг сумісно з рифампіцином у дозі 86 мг/кг маси тіла або на тлі експериментального алкоголізму, призводило до зниження активності маркерного ферменту холестазу – ЛФ в середньому на 23 % та нормалізації активності амінотрансфераз в сироватці крові, що є підтвердженням гепатопротекторних властивостей композиції.

Отже, в результаті експериментальних досліджень встановлено наявність прямої кореляційної залежності між активацією ізоніазидом CYP 2E1 в печінці та критеріальними показниками її ушкодження. Показано, що застосування інгібітора CYP 2E1 дисульфіраму попереджало розвиток токсичного гепатиту, викликаного ізоніазидом, що підтверджує роль індукції CYP 2E1 в реалізації гепатотоксичних властивостей ізоніазиду. Виявлена гепатопротекторна активність експериментальної полівітамінної композиції метаболічної дії "МВ" обґрунтовує доцільності розробки фармакологічних засобів, здатних попереджати активацію CYP 2E1, для профілактики токсичних ушкоджень печінки ізоніазидом та іншими індукторами вказаної ізоформи цитохрому Р-450.

ВИСНОВКИ

В роботі, присвяченій актуальній проблемі токсикології – дослідженню механізмів гепатотоксичної дії туберкулостатика ізоніазиду, встановлено, що його токсичний вплив на печінку напряму пов'язаний зі здатністю ізоніазиду виступати індуктором цитохрому Р-450 2Е1. Експериментальна полівітамінна композиція метаболічної дії "МВ" попереджає індукцію цитохрому Р-450 2Е1 та проявляє гепатопротекторні властивості в умовах ушкодження печінки ізоніазидом.

  1. Уведення білим щурам ізоніазиду (50 мг/кг, 28 днів) окремо та на тлі етанолу (4 місяці) або рифампіцину (86 мг/кг, 28 днів) призводить до збільшення активності анілін-N-гідроксилази та n-нітрофенолгідроксилази в мікросомах печінки у 2 - 3 рази, що свідчить про індукцію цитохрому Р-450 2Е1 в печінці за дії туберкулостатика.

  2. Збільшення активності мікросомальних гідроксилаз, маркерів цитохрому Р-450 2Е1, за дії ізоніазиду супроводжується посиленням швидкості НАДФН- і аскорбат-індукованого утворення ТБК-реактантів в мікросомах печінки щурів на 70 % і 40 %, відповідно, та зменшенням вмісту SH-груп в гомогенаті печінки на 13 %, що вказує на активацію прооксидантних процесів за індукції цитохрому Р-450 2Е1, як однієї з патогенетичних ланок гепатотоксичності.

  3. Наявність прямої кореляційної залежності між активністю n-нітрофенолгідроксилази, маркерного ферменту цитохрому Р-450 2Е1, і критеріальними показниками ушкодження печінки: вмістом білірубіну в сироватці крові (r= 0,82), швидкістю НАДФН-залежного утворення ТБК-активних продуктів (r= 1,00) та відносною масою печінки (r= 0,91) свідчить про прямий зв'язок між індукцією цитохрому Р-450 2Е1 та гепатотоксичною дією ізоніазиду.

  4. Застосування інгібітора цитохрому Р-450 2Е1 дисульфіраму (внутрішньошлунково, 30 мг/кг, 14 днів) сумісно з ізоніазидом сприяє зниженню на 50 % n-нітрофенолгідроксилазної активності, що супроводжується зменшенням швидкості НАДФН-залежного ПОЛ в мікросомах печінки, рівня білірубіну сироватки крові та відносної маси печінки у 1,7 та 1,8 рази, відповідно, а також проявів морфологічних порушень печінки, що вказує на доцільність використання інгібіторів цитохрому Р-450 2Е1 для профілактики розвитку гепатотоксичності, зумовленої індукцією вищезазначеної ізоформи цитохромів Р-450.

  5. Внутрішньошлункове уведення білим щурам експериментальної композиції "МВ" (50 мг/кг, 28 днів), яка містить метіонін, вітаміни групи В, б-токоферол та цинк на тлі застосування ізоніазиду, його комбінації з рифампіцином або етанолом запобігає зростанню активності анілін-N-гідроксилази (на 25 % ) та n-нітрофенолгідроксилази (на 30 % - 50 %) в мікросомах печінки, порівняно з тваринами, які отримували лише індуктори цитохрому Р-450 2Е1, що є підтвердженням ролі етанолзалежної ізоформи цитохрому в механізмах ушкодження печінки досліджуваними ксенобіотиками.

  6. За умов токсичної дії ізоніазиду композиція "МВ" виявила антиоксидантні властивості, попереджуючи активацію індукованого утворення ТБК-реактантів на 30 % – 65 % (в залежності від експериментальної моделі), що сприяє нормалізації загального вмісту цитохромів Р-450, а отже стану детоксикуючої функції печінки.

  7. За гепатопротекторними властивостями, композиція "МВ", застосована на тлі введення індукторів цитохрому Р-450 2Е1, згідно даних активності лужної фосфатази, аланін- та аспартатамінотрансферази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та відносної маси печінки, переважає референтні препарати – метіонін та піридоксину гідрохлорид.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Коваленко В.М., Вороніна А.К., Шаяхметова Г.М., Волошина О.С., Блажчук І.С., Бишовець Т.Ф., Бережна Л.Г. Вплив експериментальної полівітамінної композиції на процеси детоксикації ізоніазиду в печінці щурів за умов його тривалої дії // Експерим. і клін. медицина – 2004. – №1. – С. 20-24. (Особисто проаналізовано літературу та написано окремі розділи статті, проведено основні експерименти).

2. Бережна Л.Г., Коваленко В.М., Вороніна А.К., Шаяхметова Г.М., Волошина О.С. Гепатопротекторний ефект експериментальної полівітамінної композиції за умов індукції цитохрому Р-450 2Е1 ізоніазидом і рифампіцином // Совр. пробл. токсикологии – 2005. – №3. – С. 54-58. (Особисто проаналізовано літературу, проведено основні експерименти та написано статтю).

3. Бережна Л.Г., Коваленко В.М., Вороніна А.К., Шаяхметова Г.М., Волошина О.С. Гепатопротекторні властивості полівітамінної композиції метаболічної дії за умов введення ізоніазиду щурам з експериментальним алкоголізмом // Медична хімія – 2005. – Т. 7, №3. – С. 61-64. (Особисто проаналізовано літературу, проведено основні експерименти та написано статтю).

4. Шаяхметова Г.М., Вороніна А.К., Бережна Л.Г., Коваленко В.М. Гепатопротекторна ефективність нової полівітамінної композиції за повторних введень ізоніазиду на фоні експериментального гепатиту // Лекарства – человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств. Научно-практическая конференция с международным участием – Харьков, 2006. – С. 283-289. (Особисто проаналізовано літературу та написано окремі розділи статті, проведено основні експерименти).

Loading...

 
 

Цікаве