WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду (автореферат) - Реферат

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

БЕРЕЖНА Лідія Григорівна

УДК 615.9: 615.281

Роль індукції цитохрому Р-450 2е1 в патогенезі гепатотоксичності ізоніазиду

14.03.06 – токсикологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

КИЇВ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в

Інституті фармакології та токсикології АМН України

Науковий керівник

  • доктор біологічних наук, професор КОВАЛЕНКОВалентина Миколаївна, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділом загальної токсикології

Офіційні опоненти

  • доктор медичних наук ЛІТВІНОВАНадія Володимирівна, Інституті фармакології та токсикології АМН України, головний науковий співробітник відділу біохімічної фармакології

  • доктор біологічних наук ЛЕОНЕНКООльга Броніславівна, Інститут медицини праці АМН України, провідний науковий співробітник лабораторії медико-біологічних критеріїв виробничих впливів

Провідна установа

Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя МОЗ України

Захист дисертації відбудеться 11.10.2006 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14).

Автореферат розісланий 09.09.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Д 26.550.01

кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дослідження останніх десятиріч показали, що система цитохромів Р-450 печінки відіграє провідну роль у біотрансформації великої кількості хімічних речовин як ендогенного, так і екзогенного походження. В результаті реакцій за участі монооксигеназної системи досить часто утворюються високореактивні токсичні інтермедіати, які не знешкоджуються в реакціях кон'югації у другій фазі метаболізму. Це є причиною пошкодження печінки за дії значної кількості ксенобіотиків, що піддаються біотрансформації із залученням цитохрому Р-450 [D.P. Josephy, P.F. Guengerich, J.O. Miners, 2005].

З огляду на високу індуцибельність, важлива роль в механізмах токсичної дії речовин на печінку належить етаноліндукованій ізоформі цитохромів – цитохрому Р-450 2Е1 (CYP 2E1) [G. Ekstrom, M. Ingelman-Sundberg, 1999]. За його участі відбувається біотрансформація ряду низькомолекулярних речовин, що належать до класів спиртів, альдегідів, кетонів, багатьох ароматичних сполук, включаючи фармакологічні засоби - парацетамол, хлорзоксазон, теофілін та ін. При цьому утворюються, здебільшого, реакційноздатні метаболіти, які взаємодіють з макромолекулами гепатоцитів, викликаючи різноманітні порушення їх структури та функціонування [S. Zhou et al., 2005]. Крім того відомо, що активація CYP 2E1 супроводжується утворенням активних форм кисню, здатних призводити до модифікації структури макромолекул та стимулювати перекисне окиснення ліпідів [S. Tafazoli, D.D. Spehar, P.J. O'Brien, 2005].

Існує припущення, що до індукторів CYP 2E1 належить ізоніазид - гідразид ізонікотинової кислоти – фармакологічний засіб, який широко застосовується для профілактики та лікування туберкульозу [T.V. Brody, J. Larner, K.P. Minnevan, 1998]. Встановлено, що у 10-20 % пацієнтів, які приймають ізоніазид протягом тривалого часу, мають місце ушкодження печінки, а у 20 із 1000 осіб формується блискавичний гепатит, який може призводити до фатальних наслідків [M.F. Stewart, A.J. Freemont, T. Richardson, 1995]. Вважають, що молекулярною основою ушкодження клітин печінки може служити утворення реактивних інтермедіатів одного з метаболітів ізоніазиду, ацетилгідразину, в результаті його активації за участю системи CYP 2E1 [J.A. Timbrel, 1991]. Однак, є дані протилежного характеру, за якими ізоніазид виступає інгібітором ряду ізоформ цитохрому Р-450, включаючи CYP 2E1 [Y. Nishimura et al., 2001].

Враховуючи суперечливість даних літератури, а також відсутність досліджень, що доводять наявність залежності між активацією CYP 2E1 та механізмами токсичного впливу ізоніазиду на печінку, цілком доцільним є проведення цілеспрямованих досліджень для встановлення можливого зв'язку між гепатотоксичністю ізоніазиду та його метаболізмом за участю CYP 2E1. Це може послужити підґрунтям для розробки засобів профілактики та терапії гепатотоксичної дії ізоніазиду та інших речовин, включаючи лікарські засоби, біотрансформація яких здійснюється із залученням CYP 2E1.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано у відповідності з планом науково-дослідних робіт Інституту фармакології та токсикології АМН України в межах теми "Вивчення механізмів біотрансформації фармакологічних речовин з ряду ароматичних сполук, які метаболізують за допомогою цитохрому Р-450 2E1 та обґрунтування напрямків зниження їх токсичності шляхом корекції обміну в печінці" (№ державної реєстрації 0100U000297).

Мета роботи. На основі експериментальних досліджень встановити участь CYP 2E1 в патогенезі гепатотоксичної дії ізоніазиду та обґрунтувати шляхи її корекції.

Завдання дослідження:

  1. Дослідити стан монооксигеназної системи печінки щурів за умов уведення ізоніазиду окремо та сумісно з індукторами CYP 2E1 (рифампіцин та етиловий спирт).

  2. Встановити вплив специфічного інгібітора CYP 2E1, дисульфіраму, на монооксигеназну систему, процеси перекисного окиснення в печінці щурів, біохімічні та морфологічні показники гепатотоксичності за дії ізоніазиду.

  3. Дослідити наявність кореляційної залежності між індукцією CYP 2E1 та критеріальними показниками ушкодження печінки.

  4. Вивчити стан монооксигеназної, антиоксидантної систем печінки та гепатопротекторні властивості експериментальної полівітамінної композиції "МВ" за умов застосування у щурів ізоніазиду окремо, сумісно з рифампіцином або на тлі індукції CYP 2E1 етиловим спиртом.

Об'єкт дослідження. Лікарські засоби, що проявляють гепатотоксичну дію.

Предмет дослідження. Індукція CYP 2E1 ізоніазидом та її місце в патогенезі його гепатотоксичної дії.

Методи дослідження. В роботі використано токсикологічні, біохімічні, фармакологічні, морфологічні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше експериментально встановлено наявність прямої кореляційної залежності між збільшенням активності фермента-маркера CYP 2E1 - n-нітрофенолгідроксилази та критеріальними показниками гепатотоксичності за дії ізоніазиду. На прикладі дисульфіраму показано здатність інгібіторів CYP 2E1 попереджати розвиток ушкоджень печінки щурів. Встановлено властивість полівітамінної композиції метаболічної дії "МВ" знижувати ступінь індукції CYP 2E1, проявляючи при цьому гепатопротекторні властивості за умов ушкодження печінки ізоніазидом в експерименті.

Практичне значення роботи. Експериментально обґрунтовано доцільність використання інгібіторів CYP 2E1 для зменшення гепатотоксичних властивостей ізоніазиду.

Результати дисертаційної роботи впроваджено у навчальний процес на кафедрах фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Луганського державного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, на кафедрі військової токсикології, радіології та медичного захисту військово-медичного інституту Української військово-медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Робота з першоджерелами, планування етапів експерименту, проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз отриманих даних виконані здобувачем самостійно. Морфологічні дослідження виконані за консультативної допомоги кандидата медичних наук О.В. Сергієнко та кандидата медичних наук А.В. Матвієнко (Інститут фармакології та токсикології АМН України).

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених "Вчені майбутнього" (Одеса, 2005р.); II науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів "Актуальні проблеми фармакології та токсикології" (Київ, 2005р.); міжнародній конференції "16th European Students Conference" (Берлін, 2005р.); міжнародній конференції "42nd Congress of the European Societies of Toxicology Eurotox" (Краків, 2005р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 5 статей у фахових журналах та 4 тези доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація включає вступ, огляд літератури, опис матеріалів та методів досліджень, 4 розділи власних досліджень, аналіз отриманих даних, висновки, список використаних джерел. Дисертаційна робота викладена на 130 сторінках машинопису. Роботу ілюстровано 19 рисунками та 17 таблицями. Бібліографія включає 197 джерел, з них 153 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Експерименти проведено на 214 статевозрілих білих щурах-самцях лінії Вістар з масою тіла 160-200 г, вирощених у віварії Інституту фармакології та токсикології АМН України. Тварини утримувались на стандартному раціоні віварію з вільним доступом до їжі та води.

Loading...

 
 

Цікаве