WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Фармакокінетика аміксину в умовах інтермітуючого введення (автореферат) - Реферат

Фармакокінетика аміксину в умовах інтермітуючого введення (автореферат) - Реферат

На всіх радіохроматограмах виявлена достовірна присутність вихідної сполуки [3Н]-аміксину. На радіохроматограмі екстрактів калу виявлена незначна кількість невідомого метаболіту з Rf - 0,32. Хроматографічне дослідження хлороформних екстрактів сечі мишей показало присутність двох метаболітів з низькою хроматографичною рухливістю, значення Rf яких становило 0,21 та 0,42, що співпадають з значеннями Rf передбачуваних синтезованих метаболітів 2,7– діоксифлуоренону та 2–окси–7–діетиламіноетоксифлуоренону відповідно. Разом з тим, проведений аналіз демонструє незначну біотрансформацію досліджуваної молекули в організмі мишей.

Всмоктування, біодоступність та розподіл аміксину в організмі експериментальних тварин при різних схемах його введення. Вивчення процесів розподілу [3Н]-аміксину при всіх схемах введення у мишей показало, що препарат достатньо швидко надходить у всі досліджувані органи та тканини.

Максимальна концентрація в плазмі крові при одноразовому введенні відмічається вже на 2 год, а в печінці, нирках, легенях, селезінці, серцевому м'язі та головному мозку - на 4-ту год досліду при одноразовому введенні. Подальше збільшення часу досліду приводить до достатнього зниження вмісту аміксину у всіх органах і тканинах мишей. Зниження логарифму концентрації радіоактивного матеріалу в цих органах та плазмі крові здійснюється паралельно. Високий вміст препарату в селезінці зумовлений спорідненістю аміксину до цієї тканини. Однак не можна розглядати селезінку як деяке "депо" чи область повільного обміну, тому що зниження логарифму концентрації загального радіоактивного матеріалу в органі та плазмі крові відбуваються паралельно, отже процеси обміну між ними протікають достатньо інтенсивно.

Для процесів надходження у тканини мишей при одноразовому введенні (табл. 1) були розраховані константи швидкості всмоктування, період полуабсорбції та початкова концентрація сполуки. Найвища константа у мозку та печінці, що підтверджує можливість використовувати цей препарат для лікування нейроінфекцій та вірусних гепатитів. Для серцевого м'язу константа всмоктування складає 0,6763 год-1, приблизно в 2 рази менше для нирок та селезінки. Найменша константа відмічена для легенів – 0,0098 год-1.

Таблиця 1

Параметри процесу надходження аміксину в органи і тканини експериментальних тварин

Орган

kа, год-1

tЅ а, год

ln C0

C0, імп/хв

Плазма крові

0,4232

1,64

4,7227

112

Печінка

0,8718

0,80

9,2166

10063

Нирки

0,3719

1,86

11,043

62505

Легені

0,0098

70,73

11,378

87378

Селезінка

0,3251

2,13

12,703

328733

Серцевий м'яз

0,6763

1,02

9,326

11226

Мозок

1,2343

0,56

10,78

48050

Вивчення залежності зменшення концентрації аміксину в органах і тканинах мишей від часу досліду дозволило виявити, що елімінація радіоактивності є двофазним процесом. Швидка фаза зниження вмісту радіоактивного препарату в нирках та селезінці протікає в інтервалі від 4 до 48 год та відбувається інтенсивно, що заважає визначенню параметрів процесу. Повільна фаза виділення (від 48 год) протікає експоненціально.

По параметрам виведення [3Н]-аміксину та його метаболітів з органів та тканин можна скласти ланцюг, починаючи з органів, де більш велика швидкість виведення: плазма крові  серце  нирки  печінка  селезінка  легені  головний мозок. Найвищі показники уявленого об'єму розподілу відмічені у плазмі крові, головному мозку та серці. З об'ємом розподілу також пов'язана величина AUC. Найменша величина AUC в плазмі крові, найбільша – у селезінці. Відмітимо, що з розрахованих періодів полувиведення препарату найменший у головному мозку становить 80 год. За 135 год виводиться половина дози аміксину, який міститься в нирках. Теоретично необхідно 578 год для полувиведення препарату з плазми крові мишей.

При багаторазовому введенні максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягає вже на 30 хв досліду. Потім до 24 год має місце зниження концентрації [3Н]-аміксину та його метаболитів у плазмі крові до стаціонарного рівня, який підтримується до десятої доби. Найвища концентрація загального радіоактивного матеріалу відмічена в селезінці, що повністю виправдано, у відповідності з розрахунками (Жук О.В. та спів., 2004) відбувається необоротнє зв'язування 1-2% аміксину з цією ж тканиною навіть при одноразовому введенні. Також високу концентрацію препарату можно відмітити в печінці, нирках та легенях. У зв'язку з низькою швидкістю процесу елімінації аміксину із органів та тканин експериментальних тварин, основні фармакокінетичні показники були розраховані методом лінійної регресії. Як видно із представлених даних (табл. 2), найбільша константа елімінації спостерігається в плазмі крові.

Таблиця 2

Параметри процесів елімінації аміксину із органів і тканин мишей при його багаторазовому введенні

Плазма крові

Печінка

Нирки

Легені

Селезінка

Головний мозок

Серце

k, год-1

0,0006

0,0053

0,0069

0,0062

0,0039

0,0088

0,0088

ln C0

5,82

13,15

12,98

12,91

14,48

11,55

12,59

С0, імп/хв

332

496163

416190

389959

18561162

100293

282740

t1/2, год

187

113

63

65

1157

18

25

V, см3

0,9374

0,0016

0,0009

0,0007

0,0002

0,0009

0,0007

ClТ, см3/год

253,6

0,2622

0,0929

0,0666

0,365

0,0238

0,026

AUC0-,

мкгхв

(см3)-1

72156

25407366

26934422

33251129

1909652215

6822023

12479875

Елімінація речовини з організму може проходити за участю процесів, що йдуть у нирках, печінці, легенях та інших органах. Відзначимо, що найбільший кліренс у плазмі крові, це свідчить про високу швидкість звільнення цієї тканини від препарату. Селезінка також зі значною швидкістю звільняється від препарату, про що свідчить як константа елімінації сполуки, так і кліренс. Найвищі показники уявленного об'єму розподілу відзначені в плазмі крові і печінці. Найменший об'єм розподілу в селезінці. Найменша величина AUC у плазмі крові, найбільша – у селезінці і легенях, а для нирок і печінки ці показники приблизно однакові. Відзначимо, що з розрахованих періодів напіввиведення препарату найменший у головному мозку становить 18 год, для серцевого м'яза - 25 год. Для напіввиведення препарату із селезінки мишей теоретично необхідно 1157 год. Висока концентрація препарату в досліджуваних органах і тканинах протягом 10 діб говорить про перспективність використання багаторазового введення при профілактиці і лікуванні хронічних захворювань, особливо гепатитів.

Максимальна концентрація в плазмі крові при одноразовому введенні радіоактивного препарату на фоні багаторазового введення його нерадіоактивного аналогу (протягом 4 діб) відмічається вже на 2 добу, потім відбувається зниження концентрації до стаціонарного рівня, що свідчить про виведення препарату з постійною швидкістю. Порівняно з концентрацією препарата при одноразовому пероральному введенні, при введенні [3Н]-аміксину на 5 добу, виявлена значно менша концентрація у плазмі крові та досліджуваних органах. В печінці, нирках, легенях, селезінці, серцевому м'язі максимальна концентрація досягається на 24 год досліду, а у головному мозку – на 48 год. Найвища, рівнозначна препарату, концентрація відмічена у селезінці та печінці, у нирках, легенях та серцевому м'язі. Подальше збільшення часу досліду приводить до зниження вмісту [3Н]-аміксину у всіх органах і тканинах мишей.

Loading...

 
 

Цікаве