WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Фармакокінетика аміксину в умовах інтермітуючого введення (автореферат) - Реферат

Фармакокінетика аміксину в умовах інтермітуючого введення (автореферат) - Реферат

Практичне значення одержаних результатів. Експериментально отримані дані особливостей фармакокінетики аміксину при різних схемах його введення обгрунтовують нові та оптимальні режими застосування даного препарату у клінічній практиці. При тривалому призначенні необхідно враховувати здібність аміксину до чаткової кумуляції.

Одержані результати можуть бути впроваджені у навчальний процес медичних вищих учбових закладів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації, визначена мета та завдання роботи, обгрунтована схема і методичні підходи досліджень, проведені експериментальні досліди. Проведено аналіз, систематизацію та статистичну обробку отриманих результатів у вигляді таблиць і графіків, розроблено основні положення і висновки дисертації, опубліковано головні результати роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи апробовані на науково - практичних конференціях: "Імунотропні препарати в клінічній практиці" (Київ, 2004); IV Української міжнародної науково-практичної конференції з клінічної фармакології (Вінниця, 2004); "Сучасні проблеми хімії" (Київ, 2005); "Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб" (Тернопіль, 2005); VI національний з'їзд фармацевтів України (Харків, 2005); "Вчені майбутнього" (Одеса, 2005); "Актуальні проблеми фармакології та токсикології" (Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 праць, 7 статей, з яких 6 в наукових фахових журналах, затверджених ВАК України, (2 особисті) та 7 тез доповідей - у збірниках наукових робіт.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 130 сторінках машинопису, вона складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів досліджень, висновків та списку використаних джерел. Робота проілюстрована 17 рисунками та 20 таблицями. Бібліографія включає 152 джерела (57 вітчизняних та російськомовних та 95 іноземних).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження фармакокінетики аміксину було проведено з використанням радіоактивного аналогу препарату [3Н] - аміксину, синтезованого в Фізико - хімічному інституті ім. О.В.Богатського НАН України (Одеса) і СП "ІнтерХім" (Одеса).

Досліди були проведені на 396 безпородних мишах-самцях масою 20-25 г, розведення віварію Одеського державного медичного університету. Дослідження проводили у відділі фізико-хімічної фармакології Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України відповідно до вимог Комітету з біоетики Державного фармакологічного центра МОЗ України (Посвідчення № 20 від 20 вересня 2005 р).

Піддослідних тварин розділили на три групи: 1) одноразово вводили [3Н]-аміксин; 2) багаторазово (1 раз в добу впродовж 5 діб) вводили [3Н]-аміксин; 3) вводили нерадіоактивний препарат – 1 раз в добу впродовж 4 діб, потім на 5 добу одноразово [3Н]-аміксин. Досліджувані водорозчинні сполуки ([3Н]-аміксин та його нерадіоактивний аналог) вводили перорально в ізотоничному розчині NaCl у дозі 50мг/кг. Вибір дози препарату грунтувався на підставі попередніх досліджень його фармакодинаміки (Андронати С.А. і спів., 1999) і є оптимальною для кількісного визначення загального радіоактивного матеріалу.

Придатність застосування радіоактивних препаратів в фармакокінетичних дослідах обумовлено їх радіохроматографічною чистотою та питомою радіоактивністю. Даний вид аналізу був проведений методом зонної радіохроматографії. Показано, що радіоактивні продукти, які забруднюють, відсутні, що свідчить про високу чистоту синтезованого міченого препарату та можливості подальшого його використання для дослідження процесів фармакокінетики. Вміст загального радіоактивного препарату на хроматографічній платівці склав 97% від загальної кількості внесеного препарату. Питома радіоактивність склала 2,3 Ci/mol. Побудова калібрувального графіку визначила лінійність аналітичної методики, а також проведені розрахунки показали високу чутливість методу рідинної сцинтиляційної фотометрії та дали можливість визначити мінімальну межу визначення - 110-6 г сполуки (що складає 55 імп/хв).

Для розділення аміксину і його потенційних метаболітів була розроблена оптимальна хроматографічна система, що являла собою толуол : хлороформ : триетиламін : метанол у співвідношенні (5:5:3:1,5). У результаті проведеного хроматографування аміксину і його потенційних метаболітів – 2,7– діоксифлуоренон, 2–окси–7–діетиламіноетоксифлуоренон, були визначені значення Rf даних речовин, які склали 0,81 для аміксину, 0,21 та 0,42 відповідно для метаболітів. Для оптимізації процесів вилучення загального радіоактивного матеріалу та окремих метаболітів препарату в дослідах іn vіtro і іn vіvo була вивчена кінетика рН-залежної рідин-рідинної екстракції хлороформом (Сумрий С.К., 2005), що дозволило зробити селективну екстракцію основних груп метаболітів аміксину з заданим ступенем точності і наступну зонну радіохроматографію метаболітів.

При вивченні процесів розподілу аміксину мишей декапітували через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 24; 48; 96; 144; 196 та 240 год та відбирали зразки органів (печінки, нирок, легенів, селезінки, серцевих м'язів та головного мозку) для визначення вмісту загального радіоактивного матеріалу в плазмі крові та інших органах.

Для вивчення процесів екскреції аміксину препарат вводився мишам перорально. В продуктах екскреції досліджували зміну вмісту загального радіоактивного матеріалу протягом 10 діб.

Вміст 3Н-аміксину і його метаболітів в досліджуваних біологічних середовищах визначався методом сцинтіляційної рідинної фотометрії на приладі "Сanberra- Paсkard TRI-CARB 2700 TR" (США).

Були розраховані слідуючи показники фармакокінетики препарату: константа швидкості всмоктування (kа), год-1; період полуабсорбції препарату (tЅа), год; логарифм початкової концентрації (ln С0); початкова концентрації препарату (С0), імп/хв; константа швидкості елімінації (k), год-1; період полувиведення препарату (t1/2), год; уявлений об'єм розподілу (V), см3; кліренс препарату (ClТ), см3/год; площа під фармакокінетичною кривою (AUC0-), мкгхв(см3)-1; середній час знаходження препарату в організмі (MRT), год; загальний кліренс (Cl), см3/год.

Обробку отриманих результатів проводили відповідно до алгоритмів (Каркищенко Н.Н. і спів., 2001). При порівняльному аналізі результатів досліджень використовувалися параметричні критерії Стюдента (Гланц С., 1999). Довірчий інтервал у всіх дослідах розраховувався при рівні значимості Р0,05, що гарантує вірогідність результатів з імовірністю 0,95. Регресійний аналіз дослідних даних здійснювався методом найменших квадратів зважених середніх групових величин. Специфіка методу полягала в тому, що в якості групового вагового множника використовувалися величини, зворотні квадратам середнього квадратичного відхилення середнього. Всі математичні розрахунки проводилися за допомогою математичних програм Excel XP персональних ЕВМ (IBM Pentium 4).

Результати дослідження та їх обговорення. Аміксин - 2,7-біс-[2-(діетиламіно)етоксі]флуорен–9-он дигідрохлорид є похідним трициклічного ароматичного вуглеводню (флуорену):

Розробка, оптимізація та валідація аналітичних методів кількісного визначення [3Н]-аміксину та його метаболітів. У нашій роботі розроблено засновану на об'єднанні рН залежних екстракційних методів і радіохроматографії систему методів препаративної і аналітичної екстракції з біологічних середовищ, очищення та ідентифікації структури [3Н]-аміксину і його метаболітів. Метрологічні характеристики модельних експериментів іn vіtro демонструють достатньо високий ступінь екстракції радіоактивного продукту хлороформом з гомогенатів органів мишей при лужному рН.

Результати експерименту in vivo, як і в дослідах іn vіtro, демонструють однофазну (моноекспоненційну) залежність екстракції аміксину і його метаболітів, що дозволило розрахувати параметри даного процесу і показати, що з екскретів мишей 99% рівень екстракції загального радіоактивного матеріалу хлороформом досягається 9 екстракціями для калу і сечі при співвідношенні обємів екстрагентів 1:5, збільшення об'єму екстрагенту дозволяє зменшити кількість екстракцій.

Loading...

 
 

Цікаве