WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини (автореферат) - Реферат

Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини (автореферат) - Реферат

Частота реєстрації екстремальних варіантів С-поліморфізму хромосом 1, 9, 16, 13–15 (D), 21–22 (G) та Y

в культивованих лімфоцитах пацієнтів Львівського медико-генетичного центру

Об'єкт дослідження

К-сть

обсте-жених/

чолов. статі

%

носіїв НСХ

%

носіїв ЕВП

%

носіїв >1 ЕВП

% носіїв ЕВП окремих хромосом

1qh+

9qh+

9ph+

16qh+

1qh-

9qh-

16qh-

Yqh+

Yqh-

Dph+

Gph+

КОНТРОЛЬ

90/39

0

7,8

2,2

0

1,1

2,2

0

3,3

0

0

2,2

Непліддя

172/88

1,7

9,9

2,3

0

4,1

2,9

0

1,2

0

10,2*

3,5

Невиношування вагітності

721/358

3,3

12,3

1,1

0,3

2,5

3,6

0,4

0,1

0,8

1,1

2,9

Синдроми анеуплоїдій

84/40

4,8*

38,1*

15,5*

8,3

25,0*

6,0

7,1*

1,2

2,5

5,0

9,5*

Батьки дітей з трисомією-21

73/34

13,7*

42,5*

11,0*

1,4

23,3*

12,3*

2,7

0

2,9

5,9*

15,1*

Азооспермія (46, XY)

39

10,3*

64,1*

12,8*

5,1*

12,8*

15,4*

2,6

5,1

2,6

17,9*

12,8*

Аменорея (46, XY)

33

6,1*

30,3

12,2*

0

18,2*

0

0

9,1

0

18,2*

9,1

Аменорея (46, XX)

81

4,9*

69,1*

37,0*

11,1*

55,6*

12,3*

14,8*

8,6

23,5*

Примітки

НСХ – нестабільність хромосом (аберації, ПРЦ)

ЕВП – екстремальні варіанти С-поліморфізму (qh+, qh-, ph+)

(qh+) – макроваріанти С-поліморфізму, коли розміри С-сегментів перевищують 4 бали

(qh-) – мікроваріанти С-поліморфізму, коли розміри С-сегментів є меншими ніж 2 бали

(9ph+) – повна перицентрична інверсія прицентромерного гетерохроматину 9 хромосоми

(Dph+, Gph+) – збільшені короткі плечі акроцентричних хромосом

Синдроми анеуплоїдій – випадки трисомії-21, X-моносомії та синдрому Клайнфельтера

*достовірно підвищена частота реєстрації порівняно з контролем (P<0,05; P<0,01)

Випадки верифікованих хромосомних анеуплодій (трисомія-21, X-моносомія, синдром Клайнфельтера) та батьки пацієнтів відзначились підвищеною частотою носійства макроваріантів С-поліморфізму, розміри яких перевищували 4-бальні: 42,5–44,4% носіїв при 4,5% в контролі (ч2=19,5–28,2; P<0,01). Найбільш часто великі С-сегменти локалізувались на хромосомах 9 пари (42,7% всіх зареєстрованих ЕВП), наступним за частотою виявилось збільшення коротких плеч акроцентричних хромосом, переважно Dph+ (18,2% всіх ЕВП), і порівняно рідко ЕВП локалізувались на хромосомах 1 і 16 пар (9,4% та 8,7% відповідно). Якщо здорові особи переважно були носіями 1 ЕВП, то в контингентах пацієнтів і їх батьків достовірно переважали носії декількох макроваріантів (10,8—28,6% носіїв при 2,2% в контролі, ч2=4,1—19,1; 0,001

Відомо, що деконденсація С-гетерохроматину може бути індукована гормональними чинниками і притаманна для гормон-продукуючих тканин плаценти та щитоподібної залози. Це підтверджується результатами наших досліджень стосовно достовірно підвищеної реєстрації макроваріантів та часткових перицентричних інверсій в клітинах цитотрофобласту хоріону. Аналогічні параметри С-поліморфізму виявлено в лімфоцитах пацієнтів з порушеннями статевої диференціації, фертильності та схильності до народження анеуплоїдного потомсва, у яких дисбаланс гонадотропних, стероїдних або тиреоїдних гормонів відіграє провідну роль в патогенезі захворювання. Згідно гіпотези D. D'Souza із співавторами (1988), існує висока ймовірність "ендогенного мутагенезу", зумовленого гормональним дисбалансом. Все це створює підстави для асоціації явища деконденсації прицентромерного гетерохроматину з індукцією нестабільності геному внаслідок тривалого гормонального дисбалансу, а з іншого боку, дозволяє розглядати фенотип макроваріанту та часткової перицентричної інверсії як прояви хромосомної нестабільності.

Дане положення підтверджується результатами реєстрації підвищеного рівня хромосомної нестабільності в культивованих лімфоцитах носіїв макроваріантів, встановлених за даними літератури (В.Г. Дружинин, 1991) та власних досліджень. Парадоксально високий рівень часткових перицентричних інверсій знайдено нами в матеріалі цитотрофобласту хоріону, для якого доведено прямий зв'язок між деконденсацією гетерохроматину та індукцією хромосомної нестабільності (F. Tsien et al., 2002; T. Suzuki et al., 2002). В досліджених нами випадках порушень статевої функції у чоловіків з нормальним каріотипом 40% виявились носіями макроваріантів (4,5% в популяції), а в 10% досліджених культур відмічено достовірну індукцію хромосомної нестабільності з реєстрацією хромосомних аберацій та (або) ПРЦ більше ніж в 4% м.п. Часткові перицентричні інверсії 9 хромосоми зареєстровано у кожної другої пацієнтки з вторинною аменореєю та нормальним каріотипом і лише у 4—6% випадках первинної аменореї та популяційного контролю. При цьому, групи пацієнток з первинною аменореєю різного ґенезу (в асоціації з нормальним каріотипом, X-моносомія, XY-жінки) не відрізнялись за параметрами С-поліморфізму, хоча в усіх випадках продемонстрували достовірне перевищення популяційних показників за частотою реєстрації макроваріантів. Отримані результати узгоджуються з даними літератури стосовно високої частоти носійства макроваріантів і часткових інверсій С-сегментів, а також щодо підвищеної індукції хромосомної нестабільності при порушеннях менструальної функції різного генезу (И.Г. Дзенис, 1982; H.-A. Freye, K. Zernahle; И.П. Кривич, 1990; Е.А. Кириллова, Т.Г. Цветкова, 1994) і підтверджують правомірність положення про неспецифічність фенотипу С-поліморфізму у випадках поліетіологічного гормонального дисбалансу (Е.А. Кириллова, Т. Г. Цветкова, 1994).

Узагальнюючі все вище викладене, ми вважаємо, що фенотип макроваріанту хромосомного С-поліморфізму може перманентно виникати в соматичних клітинах людини під дією чинників, здатних порушувати метаболізм гетерохроматину та індукувати його деконденсацію. Зважаючи на вагому роль метилювання гетерохроматину у збереженні його конститутивного фенотипу та функціональних властивостей (M. Ehrlich, 2003; T. Cheutin, 2003), можна припустити зв'язок індукції макроваріантів С-поліморфізму в соматичних клітинах з локальним дефіцитом метилювання або гіпометилюванням геному в цілому. Беручи до уваги достовірну асоціацію гіпометилювання ДНК геному з онкогенною трансформацією клітин, ми пропонуємо відносити носіїв 2-х та більше великих гетерохроматинових районів та часткових перицентричних інверсій до групи ризику підвищеної індукції хромосомної нестабільності, яка підлягає цитогенетичному моніторингу.

Loading...

 
 

Цікаве