WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини (автореферат) - Реферат

Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини (автореферат) - Реферат

Вперше сформовано концепцію про неконститутивну природу значної частки екстраваріантів С-поліморфізму, що реєструються в практиці медико-генетичних досліджень. У розвиток даної концепції вперше постульовано і доведено, що фенокопії макроваріантів і часткових перицентричних інверсій утворюються внаслідок перманентної деконденсації прицентромерного гетерохроматину у відповідь на зміни клітинного метаболізму та (або) гормональної регуляції, які супроводжують процеси клітинної диференціації, реалізацію адаптативно-стресових реакцій та розгортання патологічного процесу. Вперше запропоновано розцінювати факти реєстрації 2-х і більше макроваріантів С-поліморфізму та часткових перицентричних інверсій як вірогідні ознаки індукованої хромосомної нестабільності. Вперше висловлено гіпотезу, що потенційно негативний вплив носійства мікроваріантів та повних перицентричних інверсій 9-ої хромосоми реалізується через дисфункцію адаптативно-стресових реакцій в клітині внаслідок неспроможності невеликих ділянок С-гетерохроматину ефективно зв'язуватись з фактором термального шоку HSF1 (Heat Shock Factor I). Вперше постульовано роль конститутивного гетерохроматину хромосом 1-ої пари в нормальній реалізації програми spindle checkpoint та збереженні диплоїдного набору соматичних клітин. При цьому, індукція хромосомних перебудов 1-ої хромосоми із втратою балансу прицентромерного гетерохроматину розглядається як пусковий елемент анеуплоїдизації клітин.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено алгоритм оцінки центромерної хромосомної нестабільності соматичних клітин, який відзначився високою інформативністю в діагностиці та прогнозуванні синдромів хромосомної нестабільності, поширених гемобластозів дітей і дорослих та екологічно детермінованому захворюванні, обумовленому впливом фтору і солей важких металів. Запропоновано враховувати рівень індукції центромерної хромосомної нестабільності в практиці цитогенетичного моніторингу генотоксичних впливів та для прогнозування онкогенетичної трансформації клітин.

В практику медико-генетичного консультування населення України вперше впроваджено алгоритм цитогенетичної та молекулярно-генетичної діагностики синдромів Ніймеген (NBS) та атаксії-телеангіектазії, що дозволило встановити значну поширеність NBS у Львівській області, виявити перші випадки в Івано-Франківської, Волинської, Тернопільської, Рівненській та Запорізькій областях та обґрунтувати доцільність впровадження його селективного скринінгу в усіх регіонах країни.

Сформовано реєстр сімей високого ризику щодо відтворення синдромів хромосомної нестабільності, який дозволяє ефективно спостерігати за репродуктивною функцією в родинах, своєчасно здійснювати заходи пренатальної діагностики, запобігати впливу іонізуючого випромінювання на гомозиготних і гетерозиготних носіїв мутацій, проводити лікувальну корекцію вродженого комбінованого імунодефіциту та профілактику онкологічної патології.

В практиці медико-генетичного консультування пропонується враховувати носійство повної перицентричної інверсії 9-ої хромосоми (9ph+) та високої делеції довгого плеча Y-хромосоми (Yq12-) як фактори ризику порушень статевої диференціації, фертильності та формування анеуплоїдних гамет в осіб чоловічої статі. Факти поєднання в каріотипі двох і більше великих гетерохроматинових районів та часткових перицентричних інверсій разом із ознаками хромосомної нестабільності вказують на високу ймовірність реєстрації фенокопій С-поліморфних варіантів, індукція яких відбулася внаслідок змін гомеостазу соматичних клітин.

Отримані результати склали основу нововведень та інформаційних листів: "Комплексна система заходів ефективного формування груп ризику сімей по народженню анеуплоїдного потомства" (МОЗ України, Реєстр галузевих нововведень, випуск 8—9, К., 1998, стор. 75; №130/9/8), "Алгоритм ефективної профілактики природжених вад розвитку у дітей" (АМН України, Інформаційний бюлетень, випуск 15, К., 2002, стор. 68; №271-2003), "Порядок селективного скринінгу синдрому хромосомної ламкості Ніймегена" (АМН України, Інформаційний бюлетень, випуск 15, К., 2002, стор. 69; №274-2003), "Спосіб діагностики аномального розділення центромер метафазних хромосом" (АМН України, Інформаційний бюлетень, випуск 15, К., 2002, стор. 69; №275-2003), "Профілактика природженої та спадкової патології плоду у жінок з порушеним репродуктивним анамнезом" (АМН України, Інформаційний бюлетень, випуск 19, К., 2004, стор. 69; №77-2005), "Спосіб цитогенетичної діагностики синдрому Ніймеген та атаксії-телеангіектазії" (АМН України, Інформаційний бюлетень, випуск 20, К., 2005, стор. 126). Використані в роботі удосконалені методи пренатальної діагностики хромосомної патології оформлені та видані у вигляді деклараційного патенту на винахід "Спосіб отримання препаратів метафазних хромосом із культури амніоцитів" (Деклараційний патент на винахід UA58404А.— Бюл. №7, 2003). Результати роботи впроваджені у Львівському міжобласному медико-генетичному центрі, Харківському спеціалізованому медико-генетичному центрі, Донецькому спеціалізованому медико-генетичному центрі та міжобласному центрі медичної генетики і пренатальної діагностики м. Кривий Ріг.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто опрацювала новий підхід до вивчення явища центромерної нестабільності, розробила алгоритм його оцінки, особисто приймала участь у проведенні клінічних і цитогенетичних досліджень, здійснила узагальнення отриманих результатів. Автор особисто сформулювала власні наукові концепції і практичні рекомендації. Робота виконана в межах комплексних науково-дослідних робіт, керівником та відповідальним виконавцем яких був здобувач. Співучасть співробітників Інституту та інших установ у виконанні роботи відмічена у спільних публікаціях.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи були представлені на II з'їзді медичних генетиків України (Львів, 1995), XVIII міжнародному конгресі з аналітичної цитології (Ріміні, Італія, 1996), XVI Європейському конгресі з гематології та імунології (Тессалоніки, Греція), II конференції Європейської цитогенетичної асоціації (Відень, Австрія, 1999), міжнародній конференції "Placentologic monitoring studies and ecotoxicologic aspects of genetic diseases" (Краків, Польща, 2000), NATO Advanced Research Workshop "Endocrine Disrupters and Carcinogenetic Risk Assessment" (Бялисток, Польща, 2001), III науково-практичної конференції "Проблеми онкогенетики: наукові та прикладні аспекти" (Київ, 2002), ІІІ з'їзді медичних генетиків України (Львів, 2002), I конгресі з клінічної генетики з міжнародною участю "Метаболічні спадкові хвороби" (Харків, 2003), Всеросійській науково-практичній конференції "Современные достижения клинической генетики" (Москва, 2003), Республіканській науково-практичній конференції "Профілактика вроджених вад розвитку і спадкової патології" (Київ, 2004), Республіканській науково-практичній конференції "Сучасні лабораторні методи дослідження спадкової патології" (Київ, 2004), II конгресі з клінічної генетики з міжнародною участю "Метаболічні спадкові хвороби" (Харків, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 55 робіт, з них: у провідних фахових журналах і збірниках — 30, у матеріалах з'їздів, симпозіумів та конференцій — 25, отримано 1 деклараційний патент на винахід та видано 5 інформаційних листів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 278 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, шести глав власних досліджень, узагальнення, висновків, практичних рекомендацій та переліку використаних джерел. Текст дисертації ілюстрований 59 таблицями та 47 рисунками, містить 7 додатків. Перелік використаних джерел складає 762 посилань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Обсяг досліджень. Основний контингент для досліджень склали пацієнти Львівського міжобласного медико-генетичного центру (ЛММГЦ) та Львівської дитячої спеціалізованої клінічної лікарні (ЛДСКЛ). Досліджено 874 особи та 163 зразки пренатального матеріалу. Зроблено 937 цитогенетичних, 99 молекулярно-генетичних та 131 досліджень апоптозу.

Цитогенетичні дослідження здійснено у 812 випадках дослідної та 125 — контрольної групи. До складу контрольної групи увійшли 30 дорослих волонтерів, 60 новонароджених дітей та 35 дітей віком 3—14 років, які проходили обстеження в ЛДСКЛ. Контингент постнатальних досліджень (681) склали 84 випадки синдромів хромосомних анеуплодій (трисомія-21, Х-моносомія, синдром Клайнфельтера), 32 — синдромів хромосомної нестабільності (СХН), 98 — гемобластозів у дітей, 24 — гемобластозів дорослих; 19 — хронічних захворювань інфекційно-токсичного генезу у дітей, 42 — дітей з регіону, забрудненого солями важких металів та фтору (м. Соснівка Львівської області); 10 — дітей із зони радіаційного контролю (м. Коростень Житомирської області); 91 – порушень менструальної функції з нормальним каріотипом; 33 — випадків первинної аменореї з ознаками чоловічого псевдогермафродитизму (каріотип 46,XY); 39 — порушень статевого розвитку та сперматогенезу у чоловіків в асоціації з нормальним каріотипом; 108 — членів подружніх пар з невиношуванням вагітності в анамнезі; 101 — батьків пацієнтів. Поряд з цим досліджено 131 зразок пренатального матеріалу: 62 — цитотрофобласту хоріону і гемопоетичних ембріональних печінкових клітин (ГЕПК) від артифіціальних абортусів (7—11 тижнів гестації) та 69 — цитотрофобласту плаценти і клітин амніотичної рідини в матеріалі інвазивної пренатальної діагностики стану плоду (18—24 тижні).

Loading...

 
 

Цікаве