WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

На моделі неповної циркуляторної гіпоксії головного мозку щурів показано, що внутрішньом'язове введення пірацетаму (200 мг/кг) й мемантину (10 мг/кг) один раз на добу сприяє зниженню вмісту МДА й активності каталази в головному мозку щурів на 5 добу після операції. ІЕМ-1460 (10 мг/кг) і ІЕМ-1755 (6 мг/кг) також знижували активність каталази, не впливаючи на вміст МДА. Введення ІЕМ-1592 (3 мг/кг) призводило тільки до зменшення вмісту МДА. Усі речовини сприяли збереженню кількості пірамідних нейронів в одиниці площі СА1 зони дорсального гіпокампа справа після перев'язування правої загальної сонної артерії, що свідчить про церебропротекторні властивості речовин серії ІЕМ.

Встановлено залежність антиамнестичних і церебропротекторних властивостей лігандів NMDA/AMPA-Rs від їх будови.

Ключові слова: адамантилвмісні поліаміни (серія ІЕМ), амнезія, ішемія, церебропротекція.

АННОТАЦИЯ

Журавский А. В.Церебропротекторные свойства адмантилсодержащих диаминов. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 – фармакология. – Институт фармакологии и токсикологии Академии медицинских наук Украины, Киев, 2007.

В работе показано, что бис-ониевые, адамантилсодержащие дамины (ИЭМ-1460, ИЭМ-1490, ИЭМ-1755, ИЭМ-1592), обладающие "очень быстрой" кинетикой блокады/деблокады глутаматных рецепторов, не нарушают выработку и воспроизведение условнорефлекторных поведенческих навыков у крыс, а, наоборот, способствуют их сохранению при угашении амнезирующими факторами (кроме ИЭМ-1592). ИЭМ-1592 (3 мг/кг), ИЭМ-1460 (10 мг/кг) и ИЭМ-1755 (6 мг/кг) способствуют сохранности пирамидных нейронов СА1 области дорсального гиппокампа справа, а ИЭМ-1592 (3 мг/кг) препятствует свободнорадикальному окислению липидов нервных клеток при ишемии

17

головного мозга. Антиамнестический и церебропротекторный эффекты этих веществ мы связываем со сперминоподобными свойствами (ИЭМ-1460), а

также с "очень быстрой" кинетикой блокады/деблокады открытой формы канала глутаматных рецепторов. Церебропротекторные свойства неконкурентних блокаторов глутаматных рецепторов (кетамин, фенциклидин, мемантин) хорошо известны, однако ИЭМы отличаются более высокой безопасностью применения, имеют более высокий терапевтический индекс и, соответственно, среди неконкурентных блокаторов NMDA/AMPA-глутаматных рецепторов наиболее перспективны как церебропротекторные средства.

Установлена зависимость антиамнестических и церебропротекторных свойств лигандов глутаматных рецепторов от их структуры.

Ключевые слова: адамантилсодержащие полиамины (серия ИЭМ), амнезия, ишемия, церебропротекция.

ABSTRACT

Zhuravsky A.V. The cerebroprotective properties of adamantly containing diamins. – Manuscript.

The dissertation for scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.03.05 – pharmacology. – The Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev, 2006.

The actuality of the investigation is conditioned by the requirements of modern medicine in absolutely new high effective antiamnesic and cerebroprotective agents. The positive effect of these agents on the higher integrative brain functions is the basis of their wide use in the clinical practice, especially in the treatment of the psychoorganic syndrome, conditioned by hypoxia or brain trauma, neuroinfection or neurointoxication.

During the last decade the new facts appeared as the evidence of the leading role of the brain glutamatergic synapses in the processes of neurodegeneration, education and memory. Thus, phencyclidine and dysocylpine (MK-801) - high-affinity channel blockers of NMDA receptors – resist the ischemic brain injuries. They, nevertheless, possess the high narcogene potential and cause neurodegenerative changes in the central nervous system. Dextromethorphan and memantine are more prospective, as in doses, resisting excitotoxic brain injuries, these agents which possess the properties of "quick" blockers of the ionic channels of NMDA-receptors, do not reveal the narcogene activity. The properties of the "very quick" blockers NMDA/AMPA - activated receptor-channel ensembles are inherent in some adamantyl containing bis-ammonium compounds, synthesized in the neuropharmacology department of the Institute of Experimental Medicine of the RAMS. Some of these compounds (IEM-1754, IEM-1755, IEM-1752) reveal anti-ischemic, antihypoxic effect, decrease the caused NMDA lethality of rodents, have higher activity. It is determined that the "very quick blockers" of IEM series (IEM-1460, IEM-1490, IEM-1592, IEM-1754 and others) dissociate from the substratum of channels NMDA-Rs until the time the channel itself closes-up. In a result of the

18

repeated transitions of the activated N-methyl-D-aspartate channel in a blocked form and conversely, the average duration of the bursts of impulses, and consequently, the

number of transferred by the channel charges increase. That allows to consider the mentioned ligands of the channel domain NMDA/AMPA-Rs rather as potentiators than blockers of NMDA/AMPA receptor-channel ensembles. It should be mentioned that because of the "very quick" kinetics of blockade – deblockade of the open form of the channel, the IEM series agents under the condition of pathologic activation of glutamate receptors can possess the smaller subsidiary effects unlike the known blockers. That makes their application for prophylaxis and treatment of ischemic injuries of brain more prospective. The work under consideration deals with the experimental testing of these assumptions. For the first time the effect of glycine, pyracetam, carbacetam, spermine and the polyamines structurally similar to the latter ones (adamantan diamine derivatives – compounds IEM-1490, IEM-1460, IEM-1755) on the processes of education and memory in the models of Conditioned Reflex of Passive Avoidance (CRPA), Conditioned Reflex of Active Avoidance (CRAA), electroshock and scopolamine amnesia and the focal ischemic hypoxia of the brain has been estimated. In the model of incomplete general brain ischemia the cerebroprotective and antioxidant properties of pyracetam, memantine, IEM-1592, IEM-1460, IEM-1755 have been also estimated.

It has been determined experimentally, that IEM series agents do not disturb the acquisition of the conditioned reflex habits of behavior by animals. On the contrary, IEM-1755 (3 mg/kg) eliminates the electroshock amnesia, IEM-1460 (1-10 mg/kg) and IEM-1490 (3 mg/kg) are effective both at the scopolamine and electroshock amnesia. The short-time focal ischemia of parietal region in the brain cortex of rats leads to the injury of ability in animals to educate and preserve the made-up habits of behavior. Spermine (10 mg/kg), IEM-1460 (3-10 mg/kg) and pyracetam (200-400 mg/kg) promote the formation and preservation of the CRPA disturbed due to the transient compressive focal ischemia of the parietal region of the rat's brain. Glycine (50 mg/kg), IEM-1755 (6 mg/kg) and carbacetam (5-10 mg/kg) contribute only or mainly to the teaching of CRPA. Memantine (3-20 mg/kg), IEM-1490 (3-10 mg/kg), IEM-1592 (1-2 mg/kg) do not eliminate the postischemic disturbances of cognitive functions.

On the model of the incomplete circulatory hypoxia of the rat's brain it is shown that the intramuscular administration of pyracetam (200 mg/kg) and memantine (10 mg/kg) leads to the decrease of malonic dialdehyde content and the activity of catalase in the rat's brain on the fifth day after operation. IEM-1460 (10 mg/kg) and IEM-1755 (6 mg/kg) also decreased the activity of catalase not effecting the content of malonic dialdehyde. The administration of IEM-1592 (3 mg/kg) resulted only in the decrease of malonic dialdehyde content. All the agents lead only to preservation of quantity of pyramidal neurons in the unit of area CA1 of the right dorsal hippocampus region after the dressing of the right general carotid artery which is the evidence of cerebroprotective properties of IEM series agents.

Key-words: IEM series agents, amnesia, ischemia, cerebroprotection.

Loading...

 
 

Цікаве