WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Дослідження останніх років засвідчують, що основним механізмом антиоксидантного захисту є не безпосередне пригнічення вільнорадикальних реакцій, а передусім регуляція інтенсивності вільнорадикальних процесів, які використовуються в організмі для формування кисневого гомеостазу. Якщо пірацетам є еталонним антиоксидантом, який або порушує утворення, або нейтралізує вільні радикали, що утворилися (Р.У. Островская, 2003), то анти-оксидантні властивості мемантину, ІЕМ-1460 і ІЕМ-1755, ймовірно, обумовлені блокадою глутаматних рецепторів і зниженням глутаматергічної трансмісії в умовах ішемії головного мозку. На користь цього припущення говорить той факт, що продукція активних форм кисню опосредкована не тільки енерго-дефіцитом, а й залежною від активації NMDA-Rs позаклітинною сигнал-регульованою кіназою (K.T. Kishida et al., 2005).

Таким чином, у роботі показано, що ІЕМ-1460 (1, 3, 10 мг/кг) ефективний на всіх експериментальних моделях амнезії. Не впливаючи на навчання УРПУ, ІЕМ-1460 сприяє формуванню УРПУ при скополамінової і електрошокової амнезії, а також формуванню й збереженню УРПУ після фокальної ішемії тім'яної кори головного мозку щурів. По спектру антиамнестичної активності й ефективності ІЕМ-1460 подібний сперміну – ендогенному лиганду полі-амінових сайтів, і карбацетаму – клінічно апробованому ноотропу. Анти-амнестичний ефект ІЕМ-1460 може бути пов'язаний з сперміноподібними властивостями, а також з „дуже швидкою" кінетикою блокади/деблокади відкритої форми каналу глутаматних рецепторів у фізіологічних умовах.

Інша група досліджених сполук представлена аркаіном, ІЕМ-1490, ІЕМ-1755. Ці речовини можуть сприяти формуванню умовного рефлексу уникання, але не забезпечують його збереження. Так, аркаін не сприяє збереженню УРАУ в широкому діапазоні доз: від 0,3 мг/кг до 20 мг/кг, але сприяє формуванню УРАУ в дозах 1 і 3 мг/кг. Дозу 0,3 мг/кг у цьому тесті можна розглядати як допорогову; дози 1 і 3 мг/кг – як ефективні, що викликають сперміноподібний ефект аркаіна в моделі електрошокової амнезії.

Третя група сполук, представлена мемантином і ІЕМ-1592, не виявляє антиамнезуючий активності в жодній з використаних моделей амнезії. Можна вважати, що ці речовини, як блокатори відкритих іонних каналів глутаматних рецепторів, перешкоджають їхній активації й знижують функцію глутамат-ергічних синапсів.

ІЕМ-1592, ІЕМ-1460 та ІЕМ-1755 вірогідно перешкоджають пошкоджен-ню та загибелі пірамідних нейронів СА1 зони дорсального гіпокампа справа, а ІЕМ-1592 перешкоджає також вільнорадикальному окисленню ліпідів нервових клітин при ішемії головного мозку, що робить перспективним використання ІЕМ-1592 у якості церебропротекторного засобу.

14

ВИСНОВКИ

В роботі експериментально обґрунтовується доцільність використання адамантилвмісних діамінів серії ІЕМ, особливо ІЕМ-1460 в якості церебро-протектора з антиамнестичною дією.

1. Спермін та його похідні (сполуки серії ІЕМ), так саме як і аркаін у дозах 1/10 LD50 (одноразове внутрішньом'язове введення) не змінюють показники УРПУ та УРАУ у інтактних білих щурів, тобто не порушують здатність набувати та зберігати умовнорефлекторні поведінкові навички.

  1. На фоні електрошокової або скополамінової амнезії одноразове

внутрішньом'язове введення білим щурам ІЕМ-1460 (1-10 мг/кг), ІЕМ-1490 (3 мг/кг), так само, як і спермін (1-3 мг/кг), усувають прояви амнезії (нездатність білих щурів відтворювати вироблені умовнорефлекторні поведінкові навички УРПУ та УРАУ), сполука ІЕМ-1755 (3 мг/кг) виявляє такі властивості лише на електрошоковій моделі.

  1. ІЕМ-1460 (3-20 мг/кг), спермін (10 мг/кг) при лікувальному введенні

(двічі, один раз на добу) сприяють формуванню та збереженню умовного рефлексу пасивного уникання, порушеного внаслідок минущої компресійної ішемії тім'яної кори мозку щурів, і в цьому відношенні не поступаються пірацетаму і карбацетаму. ІЕМ-1755 (5 мг/кг), гліцин (50 мг/кг) сприяють тільки навчанню УРПУ. ІЕМ-1490, ІЕМ-1592, мемантин не усувають пост-ішемічних порушень когнітивних функцій.

  1. Перев'язка загальної правої сонної артерії у білих щурів приводить до

зменшення кількості пірамідних нейронів у гіпокампі. Всі речовини серії ІЕМ в лікувальному режимі (1 раз на добу, 5 діб) на 5 добу після операції сприяють збереженню кількості пірамідних нейронів у зоні СА1 правого гіпокампа, тобто виявляють церебропротекторні властивості.

  1. Механізм церебропротекторної дії сполук серії ІЕМ може бути

повязаний з пригніченням процесів ПОЛ (зменьшення на 50% рівня МДА в корі головного мозку), та наявністю антиоксидантної дії - нормалізація активності каталази.

  1. Антиамнестичні та церебропротекторні властивості лігандів NMDA-Rs

залежать від їх будови: заміна метилу в онієвій групі сполуки ІЕМ-1460 на об'ємний ізопропільний радикал (ІЕМ-1592) супроводжується втратою анти-амнезуючої активності.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гмиро В.Е., Журавский А.В., Комиссаров И.В., Тихонов В.Н.

Сравнительная оценка "быстрых" блокаторов NMDA-рецепторов и полиаминов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. – Т.65, № 1. – С. 11–14. (Здобувачем виконано експериментальну частину, проведено статистичну обробку, сформульовані висновки і практичні рекомендації, підготовлено матеріал до публікації).

15

  1. Журавский А.В., Комиссаров И.В., Стрюченко К.В., Тихонов В.Н.

Влияние спермина и глицина на вызванные локальной ишемией мозга нарушения условнорефлекторных навыков у крыс // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2002. – Т.11, № 3. – С. 303–306. (Дисертантом особисто проаналізовано літературу та написано окремі розділи статті, проведено основні експерименти).

  1. Комиссаров И.В., Журавский А.В., Гмиро В.Е. Коррекция лигандами

глутаматных рецепторов нарушений мнестических функций при экспе-риментальной фокальной ишемии коры мозга // Журнал АМН України. – 2003. – Т.9, № 2. – С. 238–249. (Дисертантом особисто проведено експеримент, інтерпритацію даних, підготовлено матеріал до друку).

  1. Журавский А.В. Оценка эффективности адамантилсодержащих поли-

аминов при общей ишемии головного мозга у крыс // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2005. – Т.14, № 1. – С. 13–16. (Дисертантом особисто проаналізовано літературу, проведено основні експерименти та написано статтю).

  1. Журавский А.В., Тихонов В.Н., Стрюченко К.В. Парадоксальное

влияние блокаторов NMDA-рецепторов на обучение и память // Архив клинической и экспериментальной медицины – 2001. – Т.10, № 2. – С. 156.

  1. Журавский А.В., Стрюченко К.В. Изучение антиамнестических

свойств "быстрых" блокаторов NMDA-рецепторов и полиаминов // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. – Донецьк, 2001. – С. 148.

  1. Комиссаров И.В., Журавский А.В. Эффективность глицина, спермина

и их структурных аналогов при фокальной ишемии мозга в эксперименте // Материалы 3-ей Всероссийской конференции с международным участием "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция". – Москва, 2002. – С. 53–54.

  1. Журавский А.В. Церебропротекторные свойства бис-ониевых

адамантилсодержащих диаминов // Тези III Національного з'їзду фармакологів України. – Одеса, 2006. – С. 57–58.

АНОТАЦІЯ

Журавський А. В.Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології Академії медичних наук України, Київ, 2007

Дисертація присвячена вивченню церебропротекторних і антиамнестич-них властивостей біс-онієвих, адамантилвмісних речовин серії ІЕМ, які належать до класу блокаторів каналу NMDA/AMPA глутаматних рецепторів з "дуже швидкою" кінетикою блокади/деблокади.

Експериментальним шляхом встановлено, що речовини серії ІЕМ не порушують набуття тваринами умовнорефлекторних поведінкових навиків.

16

Навпаки, ІЕМ-1755 (3 мг/кг) усуває електрошокову амнезію, ІЕМ-1460 (1-10 мг/кг) і ІЕМ-1490 (3 мг/кг) є ефективними як при скополаміновій, так і при електрошоковій амнезії.

Короткочасна фокальна ішемія тім'яної зони кори головного мозку щурів справа призводить до порушення здатності тварин навчатись і зберігати вироблені поведінкові навики. Спермін (10 мг/кг), ІЕМ-1460 (3-20 мг/кг) і пірацетам (200-400 мг/кг) сприяють формуванню та збереженню УРПУ, порушеного внаслідок минущої компресійної фокальної ішемії тім'яної кори мозку щурів. Гліцин (50 мг/кг), ІЕМ-1755 (6 мг/кг) і карбацетам (3-10 мг/кг) сприяють виключно або переважно навчанню УРПУ. Мемантин (3-20 мг/кг), ІЕМ-1490 (3-10 мг/кг), ІЕМ-1592 (1-2 мг/кг) не усувають постішемічних порушень когнітивних функцій.

Loading...

 
 

Цікаве