WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Спермін (10 мг/кг), ІЕМ-1460 (3-20 мг/кг), пірацетам (200-400 мг/кг) і карбацетам (20 мг/кг) введені внутрішньом'язово двічі – після закінчення компресії та ушивання рани та через одну добу за 30 хв до навчання – сприяють формуванню УРПУ та збереженню навику протягом 24 годин після навчання, гліцин (50 мг/кг) і ІЕМ-1755 (6 мг/кг) – тільки виробленню УРПУ (рис. 3). ІЕМ-1490 (3-10 мг/кг), ІЕМ-1592 (1-2 мг/кг) і мемантин (3-20 мг/кг) не мають у цих

10

умовах антиамнестичної дії. Таким чином, серед досліджених речовин можна виділити ті, які в обраних моделях амнезії не відновлюють порушену скопо-ламіном, електрошоком і фокальною ішемією здатність до навчання (мемантин, ІЕМ-1592). Друга група речовин, до якої належать гліцин, ІЕМ-1490 і, значною мірою, карбацетам, відновлює здатність до навчання, але не діє або слабко впливає на збереження набутого поведінкового навику. Спермін, ІЕМ-1460 і пірацетам не тільки відновлюють порушену ішемією здатність до навчання, а й забезпечують збереження набутого навику протягом 48 годин після компресії мозку.

Рис. 3. Вплив ІЕМ-1460 і ІЕМ-1755 на навчання і збереження УРПУ у щурів з фокальною ішемією кори мозку.

* – Р<0,05 у порівнянні з контролем. Кількість щурів у групах (n=8).

ІЕМ-1592 не виявляє антиамнезуючої активності в жодній з використаних моделей амнезії. Антиамнестичний ефект ІЕМ-1460, ІЕМ-1755, ІЕМ-1490 ми пов'язуємо з кінетикою блокади/деблокади NMDA/АМРА-Rs. За даними S. M. Antonov і співавторів (1995), сполуки серії ІЕМ виявляють властивості блокатора відкритих каналів NMDA/АМРА-Rs з „дуже швидкою" кінетикою. Вони швидше дисоціють від субстрату каналу, ніж канал встигає закритися, і тому тривалість пачок імпульсів зростає: у контрольних умовах, тобто за наявності 10 мкМ NMDA і 10 мкМ Gly, burst складала 8,62,4 мс, а при додатковому впливі 30 мкМ ІЕМ-1460 зростала до 43,6 мс. При цьому, з одного боку, збільшується період десенситизації каналу, що сприяє захисту клітини в разі надлишкового вивільнення глутамату, а з іншого, зростає кількість зарядів, перенесених всередину клітини, що може бути основою позитивного впливу на навчання та пам'ять в фізіологічних умовах (І.В. Коміссаров, 2001). У антиамнезуючому ефекті ІЕМів важливе значення мають їх сперміноподібні властивості.

Церебропротекторні та антиоксидантні властивісті адамантил-вмісних діамінів. Для вивчення захисної дії сполук серії ІЕМ було використано

11

модель перев'язування правої загальної сонної артерії з подальшим (на 6 добу) морфологічним і біохімічним дослідженням мозку тварин. На 6 добу після перев'язування артерії в головному мозку визначали активність СОД, каталази, вміст МДА та проводили підрахунок кількості пірамідних нейронів СА1 зони дорсального гіпокампа справа. Мемантин, пірацетам, ІЕМ-1460, ІЕМ-1592, ІЕМ-1755 в лікувальному режимі вірогідно попереджують пошкодження та загибель пірамідних нейронів СА1 зони дорсального гіпокампа справа через 5 діб після перев'язування правої загальної сонної артерії (рис. 4).

Рис. 4. Кількість пірамідних нейронів в 1 мм2 пірамідного шару СА1 зони дорсального гіпокампа справа у щурів через 5 діб після перев'язування правої загальної сонної артерії без введення та після введення досліджуваних речовин;

# – Р<0,05 при співставленні з контролем; * – Р<0,05 відносно групи порівняння. Кількість щурів у групах (n=7-8).

Представлені в таблиці 3 результати свідчать про те, що перев'язування правої загальної сонної артерії істотно впливає на перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) у мозку щурів. Це проявляється збільшенням вмісту кінцевого продукту ПОЛ, а саме МДА, вдвічі. Спостережуване при цьому, ймовірно, компенсатор-не підвищення активності каталази, виявлене й іншими авторами (V. Danieliso-va et al., 2005), теж розцінюється як реакція у відповідь на ішемію. Активність СОД істотно не змінювалась. Відсутність змін активності СОД спостерігалося й іншими дослідниками в різних моделях ішемії (Ю.Т. Салига та ін., 1999) і також узгоджується зі збільшенням активності каталази (В.Й. Кресюн та інш., 1990). П'ятиразове внутрішньом'язове введення пірацетаму (200 мг/кг), мемантину (10 мг/кг) та ІЕМ-1592 (3 мг/кг) 1 раз на добу призводило на 6 добу після оклюзії артерії до вірогідного зниження вмісту МДА в тканині мозку. Це дає підставу говорити про мембранопротекторний ефект ІЕМ-1592 і мемантину. Одержані дані узгоджуються з даними H. Ozsuer і співавторів (2005), які на моделі закритої травми головного мозку мишей лінії Sprague-Dawley встановили, що мемантин, введений інтраперитонеально дозою 10 мг/кг через 15 хв після закритої травми голови, призводить до вірогідного зниження рівня

12

МДА в головному мозку.

Таблиця 3

Вміст МДА, активність СОД і каталази в головному мозкущурів після перев'язування правоїзагальної сонної артерії без введення та після 5-денного введення досліджуваних речовин (Mm, n=8)

Групи тварин

Речови-

на

Доза,

мг/кг

МДА,

нмоль/г

тканини

СОД,

Е/мг белка

Каталаза,

Мккат/г тканини

Контрольна

(несправжньо-оперовані)

0,9%

р-р

NaCl

__

12,41,34

(9,20ч15,6)

1,200,27

(0,55ч1,85)

40,08,07

(21,0ч59,1)

Порівняння

(перев'язування a. carotis com. dextr.)

0,9%

р-р

NaCl

__

22,90,72*

(21,2ч24,6)

Р<0,001

1,630,33

(0,85ч2,41)

Р=0,34

131,07,2*

(114,0ч148)

Р<0,001

Дослідна

(перев'язування a. carotis com. dextr.)

Піраце-

там

200

9,70,45

(8,6ч10,7)

Р<0,001

2,50,67

(0,9ч4,1)

Р=0,27

46,85,0

(34,9ч58,7)

Р<0,001

Меман-тин

10

10,31,23

(7,4ч13,24)

Р<0,001

0,420,08

(0,23ч0,61)

Р=0,003

102,39,96

(78,7ч125,9)

Р=0,036

ІЕМ-1460

10

20,21,89

(15,6ч24,8)

Р=0,179

0,270,06

(0,12ч0,42)

Р=0,0023

85,715,9

(46,8ч124,7)

Р=0,018

ІЕМ-1592

3

11,30,7

(9,7 ч12,8)

Р<0,001

0,90,2

(0,5ч1,3)

Р=0,08

104,615,3

(68,4ч140,8)

Р=0,141

ІЕМ-1755

6

24,71,3

(21,6ч27,8)

Р=0,25

1,370,18

(0,9ч1,8)

Р=0,51

63,07,0

(46,4ч79,6)

Р<0,001

Примітки: 1. * – Р0,05 у співставленні з показниками контрольної групи; 2.  – Р 0,05 у співставленні з показниками групи порівняння; 3. Р –

ймовірність нульової гіпотези; 4. У дужках – довірчий інтервал для середньої при Р=0,05;

ІЕМ-1592 в дозі 3 мг/кг перешкоджає вільнорадикальному окисленню ліпідів (зниження МДА) і в той же час сприяє збереженню пірамідних нейронів гіпокампа. Жодна з досліджуваних сполук серії ІЕМ не виявляла поєднання цих

13

двох властивостей. Ймовірно, збільшення об'єму онієвої групи шляхом заміни однієї метильної групи на ізопропільну (рис. 1) позбавляє сполуку ІЕМ-1592 антиамнезуючих властивостей і надає їй церебропротекторну активність. Навпаки, наявність трьох метильних радикалів біля аміногрупи надає речовині найбільш виражену антиамнестичну активність (ІЕМ-1460).

Loading...

 
 

Цікаве