WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів (автореферат) - Реферат

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ЖУРАВСЬКИЙ Андрій Володимирович

УДК 615.214.2/.3:577.1]-028.77

Церебропротекторні властивостіадамантилвмісних діамінів

14.03.05 – фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі фармакології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник - член-кореспондент НАН і АМН України,

доктор медичних наук, професор Комісcаров

Ігор Васильович, Донецький державний

медичний університет ім. М. Горького,

професор кафедри фармакології

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор, заслужений

діяч науки та техніки України, Громов Леонід

Олександрович, Інститут фармакології та

токсикології АМН України, завідувач відділу

нейрофармакології

- доктор медичних наук, професор Звягінцева

Тетяна Володимирівна, Харківський

державний медичний університет МОЗ

України, завідувач кафедри фармакології з

медичною рецептурою

Провідна установа Одеський державний медичний університет,

кафедра загальної та клінічної фармакології

МОЗ України, м. Одеса

Захист дисертації відбудеться "_16__"_травня_____2007 р. о 13-00_годині на засіданні Спеціалізованої Вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

Автореферат розісланий "05__"_квітня_____2007 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої Вченої ради

Д 26.550.01

кандидат біологічних наук І. В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зараз в клінічній практиці широко використовують-ся антиамнестичні та церебропротекторні засоби, особливо для лікування психоорганічного синдрому, обумовленого гіпоксією або травмою мозку, нейроінфекцією або нейроінтоксикацією (Б.С. Биленский, 2002; Т.А. Воронина, 2003; І.В. Коміссаров та ін., 2004).

За останнє десятиріччя з'явилися нові дані, які свідчать про провідну роль глутаматергічних синапсів мозку в процесах нейродегенерації, навчання й пам'яті (J. Castillo et al., 1997; А.Ю. Беспалов и соавт., 2000; І.В. Коміссаров, 2004). Так, фенциклідин і дизоцилпін (МК-801) – високоафінні неконкурентні блокатори NMDA подтипу глутаматних рецепторів (NMDA-Rs) – протидіють ішемічним пошкодженням мозку, однак мають високий наркогенний потенціал і викликають нейродегенеративні зміни в ЦНС. Більш перспективними є декстрометорфан і мемантин (E.R. Peskind et al., 2006), оскільки в дозах, що протидіють ексайтотоксичним пошкодженням мозку, ці речовини, які мають властивості „швидких" блокаторів іонних каналів NMDA-Rs, наркогенної активності не виявляють (J.L. Molinuevo et al., 2005). Однак при системному введенні у ефективних дозах (5-20 мг/кг) мемантин та інші блокатори NMDA-Rs можуть викликати гіперкінез, гіперлокомоцію, атаксію й інші ускладнення, які є наслідком невеликої різниці між терапевтичними й токсичними дозами (В.Е. Гмиро и соавт., 2000), що свідчить про необхідність подальшого пошуку церебропротекторних засобів серед неконкурентних блокаторів глутаматних рецепторів. В цьому плані значний інтерес можуть мати адамантилвмісні біс-амонієви сполуки, синтезовані у відділі нейрофармакології Інституту експе-риментальної медицини РАМН, які мають властивості "дуже швидких" неконкурентних блокаторів NMDA і АМРА подтипу глутаматних рецепторів (NMDA/АМРА-Rs). Деякі з цих сполук (ІЕМ-1754, ІЕМ-1755, ІЕМ-1752) виявляють протиішемічну, протигіпоксичну дію, знижують викликану N-метил-D-аспартатом (NMDA) летальність гризунів, відзначаються більш високою активністю (С.Е. Сердюк, 2000). Встановлено, що "дуже швидкі" блокатори серії ІЕМ (ІЕМ-1460, ІЕМ-1490, ІЕМ-1592, ІЕМ-1754 тощо) дисоціюють від субстрату каналів NMDA/АМРА-Rs швидше, ніж канал встигає закритися. У результаті повторюваних переходів активованого NMDA каналу в блоковану форму й назад середня тривалість пачок імпульсів (burst), а отже, й кількість перенесених каналом зарядів, зростає (S.M. Antonov et al., 1995). Це дозволяє розглядати названі ліганди канального домену NMDA/АМРА-Rs швидше як потенціатори, ніж блокатори NMDA/АМРА-рецепторно-канальних ансамблів (І.В. Коміссаров та ін., 2003). Речовини серії ІЕМ в умовах патологічної активації глутаматних рецепторів можуть мати церебро-протекторні ефекти, що робить перспективним їх використання для профілактики й лікування ішемічних уражень головного мозку. Експе-риментальна перевірка цих припущень досі не проводилась, що і обумовлює актуальність роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано в рамках планової тематики НДР кафедри фармакології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького "Механізми корекції функцій та захист ноотропами головного мозку при його гіпоксичних пошкодженнях". Номер держреєстрації 0100U000003, шифр програми УН 00.01.06.

Мета роботи: експериментально обґрунтувати доцільність пошуку антиамнестичних і церебропротекторних засобів серед структурних аналогів сперміну та гліцину – ендогенних модуляторів глутаматних рецепторів нервових клітин.

Задачі дослідження. Для досягнення поставленої мети вирішували наступні задачі:

  1. Вивчити вплив гліцину, сперміну та його структурних аналогів на формування навику пасивного уникання та їх антиамнестичну активність на моделях електрошокової та скополамінової амнезії.

  2. Дослідити вплив гліцину, сперміну та його похідних (сполуки серії ІЕМ) на викликані фокальною ішемією мозку порушення умовнорефлекторних навиків у білих щурів.

  3. Оцінити нейрон-протективну дію біс-онієвих адамантилвмісних поліамінів серії ІЕМ, їх вплив на перекисне окислення ліпідів і систему анти-оксидантного захисту головного мозку щурів.

  4. Дослідити механізми антиамнестичної і протигіпоксичної дії сполук серії ІЕМ.

  5. Встановити залежність церебропротекторних властивостей сполук серії ІЕМ від їх хімічної будови.

Об'єкт дослідження поведінка та процеси пам'яті в нормі, в експе-риментальних моделях скополамінової, електрошокової амнезії та фокальної ішемії головного мозку, церебропротекція при циркуляторній ішемії головного мозку щурів.

Предмет дослідження неконкурентні блокатори іонних каналів із швидкою кінетикою взаємодії з глутаматними рецепторами (мемантин, ІЕМ-1460, ІЕМ-1490, ІЕМ-1592, ІЕМ-1755), активатор (спермін) поліамін-зв'язувальних сайтів і коагоніст (гліцин) NMDA-Rs, ноотропи (пірацетам, карбацетам).

Методи дослідження – фармакологічні, фізіологічні, біохімічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано, що спермін і деякі його адамантилвмісні аналоги (ІЕМ-1460), що мають „дуже швидку" кінетику блокади/деблокади NMDA/АМРА-Rs, не порушують навчання тварин умовним рефлексам пасивного (УРПУ) і активного (УРАУ) уникання, а, навпаки, сприяють формуванню та збереженню набутих навиків в експе-риментальних моделях амнезії, викликаних у білих щурів скополаміном, електрошоком та компресійною осередковою ішемією мозку. Антиамнестична

активність сперміну та ІЕМ-1460 на 1-2 порядки вища від активності пірацетаму.

Одержано in vivo експериментальне підтвердження гіпотези T.D. Johnson (1996), згідно з якою речовини серії ІЕМ виявляють властивості не тільки блокаторів глутаматних рецепторів у разі їх надлишкової активації, але можуть виступати також у ролі потенціаторів глутаматергічної передачі при її послабленні. ІЕМ-1460, ІЕМ-1490, ІЕМ-1755 сприяють формуванню та відновленню пам'яті у тварин після амнезії, викликаної електрошоком, скополаміном і фокальною ішемією кори мозку, а речовини ІЕМ-1460, ІЕМ-1592 і ІЕМ-1755 зберігають пірамідні нейрони СА1 ділянки дорсального гіпокампа (справа) при циркуляторній гіпоксії мозку щурів.

На моделі циркуляторної гіпоксії мозку щурів встановлена наявність антиоксидантних (мемантин, ІЕМ-1592) і цитопротекторних (мемантин, ІЕМ-1460, ІЕМ-1755, ІЕМ-1592) властивостей речовин, що вивчалися.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів досліджень експериментально обґрунтовани доцільність застосування гліцину, сперміну та структурно подібних поліамінів (адамантильних похідних діамінів серії ІЕМ), особливо в якості церебропротекторів і коректорів мнестичних функцій.

Loading...

 
 

Цікаве