WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи В6 при інтоксикації ізоніазидом (автореферат) - Реферат

Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи В6 при інтоксикації ізоніазидом (автореферат) - Реферат

анотація

Гайова Л.В. Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи в6 при інтоксикації ізоніазидом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю: 14.03.06 – токсикологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України. – Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці підходів до створення нової медичної технології лікування хворих на туберкульоз легень. В дисертації наведений сучасний стан проблеми лікування туберкульозу ізоніазидом та відтворені всі негативні наслідки, пов'язані з передозуванням, побічною дією, резистентністю. Дослідження проведені на моделі деструктивного туберкульозу морських свинок. Обгрунтовано доцільність визначення оптимального співвідношення доз ізоніазиду та вітаміну В6. Визначені токсикометричнi показники дiї ізоніазиду та піридоксин гідрохлориду. Вивчені деякі особливості фармакокінетики ізоніазиду при різних методах його введення (внутрішньовенно, перорально та інгаляційно) хворим на туберкульоз. За допомогою спеціально спланованого факторного експерименту (два фактори на трьох рівнях) побудовано ряд математичних моделей залежності лікування експериментального деструктивного туберкульозу морських свинок від доз ізоніазиду та піридоксин гідрохлориду. Визначено оптимальне співвідношення препаратів, при якому ступінь ураженості органів морських свинок був найменшим. Пропонується збільшення дози вітаміну В6 майже у 5 разів при незмінній дозі ізоніазиду.

Ключові слова: ізоніазид, вітамін В6, інтоксикація, морфологічні дослідження.

The summary

Gaevaya L.V.experimentally theoretical study of a group B6 vitamin's medications` application prospects during isoniazid intoxication. – Manuscript.

Dissertation for academic degree of Doctor's of Medicine, speciality: 14.03.06 – toxicology. – Institute of pharmacology end toxicology AMS Ukraine. – Kyiv, 2007.

The dissertation is devoted to development of approaches to creation of a new medical technology of pulmonary tuberculosis patients` treatment. In the dissertation the modern condition of a problem of tuberculosis treatment by isoniazid is resulted and all negative consequences connected to overdose, collateral action, and resistance are shown. In researches the destructive tuberculosis of porpoises` model is used. The expediency of an establishment of an optimum ratio of isoniazid`s dozes and vitamin В6 is proved. Toxicometric parameters of isoniazid`s action and pyridoxine hydrochloride are determined. Some features of isoniazid`s pharmacokinetics are investigated at its different ways of introduction (intravenously, per os and by inhalation) to consumptive patients. With the help of specially planned factorial experiment (two factors at three levels) it is constructed a number of mathematical models of dependence of treatment experimental destructive tuberculosis of porpoises from isoniazid and pyridoxine hydrochloride dozes. The optimum ratio of preparations at which the degree of defeat of porpoises` bodies is the least is established. It is offered to increase a doze of vitamin в6 almost by a factor of 5 in view of isoniazid`s permanent doze.

Key words: isoniazid, vitamin в6, intoxication, morphological researches.

АННОТАЦИЯ

Гаевая Л.В. Экспериментально-теоретическое исследование эффективности применения препаратов витамина группы в6 при интоксикации изониазидом. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности: 14.03.06 – токсикология. – Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины. – Киев, 2007.

В диссертации отражено современное состояние проблемы лечения туберкулеза изониазидом и рассмотрены все негативные последствия, связанные с передозировкой, побочным действием, резистентностью. Показана целесообразность определения оптимального соотношения препаратов изониазида и витамина В6. В работе были использованы биологические, биохимические, физические, физико-химические, квантово-химические, статистические методы исследования.

Для решения важной научной и социальной проблемы предложена новая медицинская технология повышения эффективности лечения больных туберкулезом на основании научно обоснованных экспериментально-теоретических исследований оптимальных доз препаратов изониазида и витамина В6. В соответствии с современными требованиями выполнены сравнительные исследования токсикометрических показателей противотуберкулезного препарата изониазида и его патогенетических антидотов – пиридоксин гидрохлорида и пиридоксальфосфата как предпосылка поиска их оптимальных соотношений при лечении туберкулеза: определение острой токсичности изониазида и пиридоксин гидрохлорида показало, что они относятся к третьему и четвертому классу опасности; защитные свойства пиридоксин гидрохлорида по отношению к изониазиду определяются защитным индексом (ЗИ) от 2,5 до 4,6; экстраполяция токсикометрических показателей (ЛД50, Limac, ОБРВ) с 4-х видов животных (мышей, крыс, морских свинок, котов) на человека показало, что для изониазида (10% раствор) эти показатели 1249,00; 19,16; 175,00 мг/кг соответственно, а для пиридоксин гидрохлорида (5% раствор) – 8960,00; 127,00; 1254,00 мг/кг соответственно. Клинические фармако-кинетические исследования в современных условиях показали, что per os как путь введения изониазида является целесообразным для проведения модельных опытов на животных, так как он отражает усредненную биодоступность изониазида в кровь. Абсолютная биодоступность изониазида в кровь при введении per os больше, чем при ингаляционном пути введения. Фармакокинетические характеристики (per os): Т50 5,26 час; AUC 40.04 мкг*час/мл; MRT 7,28 час; абсолютная биодоступность 28,11%.

На основании факторного эксперимента изучено совместное влияние доз изониазида и витамина В6 на степень пораженности туберкулезом внутренних органов морских свинок. Найдено оптимальное соотношение препаратов, при котором степень поражения органов морских свинок была минимальной. Показано, что наиболее оптимальным соотношением между ними являются дозы 10 мг/кг и26 мг/кг соответственно. Учитывая, что общепринятым для них является 10 мг/кг и 5 мг/кг, то на основании эксперимента предлагается увеличение дозы витамина В6 почти в 5 раз, при этом доза изониазида остается общепринятой. Квантово-химическими методами рассчитаны геометрические, электронные и энергетические характеристики молекул пиридоксальфосфата, пиридоксина, изониазида и их производных. Указанные характеристики были использованы для расчетов возможных молекулярных механизмов их биологического действия.

Установлено, что по величине энергии активации изониазид конкурирует с б-аминокислотами в реакции с пиридоксалем и пиридоксальфосфатом. Показана возможность образования молекулярных комплексов изониазида с молекулами витаминов В6. Выявлено также, что молекулы изониазида и витамина В6 образуют свободные радикалы при взаимодействии с молекулами-окислителями. На основании изучения особенностей химической структуры молекул изониазида и витамина В6 проведены расчеты "структура – активность", которые показали, что множество дескрипторов для пиридоксальфосфата и пиридоксина являются основой для прогнозирования противотуберкулезной активности, и была предсказана их противотуберкулезная активность, которая раньше была не известной. Верификация предсказанных свойств была осуществлена в опытах in vitro: показано, что пиридоксин гидрохлорид и пиридоксальфосфат проявляют противотуберкулезную активность, осуществляя угнетение роста МБТ штамма H37Rv. При этом МИК пиридоксальфосфата 62,5 мкг/мл; МИК пиридоксин гидрохлорид около 50,0 мкг/мл; МИК изониазида 0,03 мкг/мл. В то же время МИК пиридоксин гидрохлорида совместно с изониазидом оказалась меньшей МИК отдельно взятых препаратов в 8 и 10 раз соответственно. Для пиридоксальфосфата с изониазидом – в 8,6 и 10 раз соответственно.

Полученные результаты расширяют научные представления о современных подходах к решению проблемы лечения туберкулеза в условиях глобальной эпидемии.

Ключевые слова: изониазид, витамин В6, интоксикация, морфологические исследования.

Loading...

 
 

Цікаве