WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи В6 при інтоксикації ізоніазидом (автореферат) - Реферат

Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи В6 при інтоксикації ізоніазидом (автореферат) - Реферат

3

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

Гайова Людмила Володимирівна

УДК: 615.281.099.08:615.356.036.6:577.164.1:612.08

Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи в6 при інтоксикації ізоніазидом

14.03.06 – токсикологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі біоорганічної, біологічної та фармацевтичної хімії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров'я України

Наукові консультанти:

доктор медичних наук, член-кореспондент НАН та АМН України, професор Трінус Федір Петрович, Інститут фармакології і токсикології АМН України, завідувач відділу фармакології протизапальних та аналгезуючих засобів

доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор Губський Юрій Іванович, Інститут фармакології і токсикології АМН України, завідувач відділу біохімічної фармакології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Овсяннікова Людмила Михайлівна, Інститут клінічної радіології УНЦРМ АМН України, провідний науковий співробітник лабораторії молекулярної біології

доктор біологічних наук, професор Дмитренко Микола Петрович, Інститут екогігієни і токсикології імені Л.І. Медведя, завідувач лабораторії біохімії

доктор медичних наук, професор Асмолов Олександр Костянтинович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фтизіопульмонології

Провідна установа:

Інститут гігієни та медичної екології імені О.Н. Марзеєва, лабораторія токсикологічних досліджень, АМН України, м. Київ

Захист відбудеться 17.01.2007 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д . 26.550.01 при Інституті фармакології і токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології ітоксикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14)

Автореферат розісланий 10.12. 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Найбільш актуальним аспектом проблеми боротьби з туберкульозом є пошук шляхів підвищення ефективності хіміотерапії. Розробка ефективної хіміотерапії включає важливі етапи – вивчення та впровадження раціональної антимікобактеріальної терапії, раціонального та контрольованого дозування антимікобактеріальних препаратів, індивідуалізованого підходу, корекції хіміотерапії з врахуванням умов, що сприяють зміні властивостей мікобактерій (Ю.И. Фещенко, 1996; Наказ МОЗ України №499, 2003).

Сучасний патоморфоз туберкульозу привів до значного зниження ефективності лікування хворих. В середньому за останнє десятиріччя знизилися показники закриття порожнин розпаду, припинення бактеріовиділення (15%, 14% відповідно) (Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, А.В. Коблянська, 2003). Ефективність лікування вперше виявленого туберкульозу (без розпаду в легенях та без бактеріовиділення) при термінах лікування 8-10 місяців складає до 45%. Ефективність лікування хворих з лікарсько-резистентним туберкульозом знаходиться в межах від 8% до 29%.

В разі нераціональної хіміотерапії виникають умови появи резистентних та залежних від антимікобактеріального препарату форм мікобактерій. При застосуванні малих доз препаратів збільшується частота розвитку резистентності, ніж при застосуванні оптимальних доз. В той же час при підвищенні дози можуть зростати і рівень стійкості бактеріальної культури, і токсичні прояви. Тобто, ефективність лікування знаходиться в залежності від концентрації антимікобактеріального препарату, що застосовується для лікування (Ю.И. Фещенко, 1996;Ю.И. Фещенко, В.М. Мельник, 1998; Ю.І. Фещенко і співавт., 1998; Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, А.В. Коблянська, 2003.).

В Україні для кожної категорії хворих на туберкульоз розроблені стандартні режими хіміотерапії, які дещо відрізняються від режимів хіміотерапії, рекомендованих ВООЗ. Стандартний режим лікування здійснюється 4-ма – 5-ма препаратами, до яких належать – ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, іноді стрептоміцин впродовж перших 3-4 місяців щоденно або через день. Він передбачає довготривалий загальний курс лікування впродовж 6 місяців і більше. На сьогодні ізоніазид рекомендується використовувати в дозах 5-10-15 мг/кг на добу, фтивазид – 30-40 мг/кг на добу, піразинамід – 25-30 мг/кг, стрептоміцин – 16 мг/кг, етамбутол – 25-30 мг/кг на добу (Г.Б. Соколова, 2000). Дані літератури свідчать про неефективність стандартного режиму терапії деструктивного туберкульозу у хворих, лікованих стандартизованою комбінацією ізоніазид + рифампіцин + піразинамід + етамбутол, оскільки після закінчення інтенсивної фази лікування, за звичай, спостерігалося довготривале бактеріовиділення, що потребує обов'язкової корекції хіміотерапії і подовження терміну лікування.

Аналіз сучасних режимів хіміотерапії туберкульозу показує, що побічні ефекти при індивідуалізованій терапії були відзначені в 24,6% випадків та в 5-6,7% випадків вони носили не встановлений характер і вимагали відміни терапії (Г.Б. Соколова, 2001). При стандартній хіміотерапії побічні ефекти виникали у 40,2% та у 23,5% вони були не встановленої природи. Виникнення побічної дії значно ускладнює проведення антибактеріальної терапії хворих на туберкульоз, знижує її ефективність. Серед антимікобактеріальних препаратів важливе місце належить ізоніазиду, який справляє бактерицидну дію і спроможний знищити більше, ніж 90% M. tuberculosis після 7 днів застосування. Незважаючи на великий досвід застосування ізоніазиду, проблема корекції побічного впливу його на макроорганізм і на сьогодні залишається актуальною. Для лікування отруєнь ізоніазидом (випадкові, суїциди та інші передозування) рекомендується вітамін В6. Відомі випадки отруєння ізоніазидом, коли піридоксин для зняття наслідків призначали в дозі 100 мг/кг – 200 мг/кг (E. Hartеman., Ph. Barre,M. Frederich, 1983; D. Prokie, D. Trandafilovie, K. Prokie, 1984).

Усе вищезазначене потребує проведення сучасного науково обгрунтованого дослідження перспектив застосування вітаміну В6 з ізоніазидом. До теперішнього часу не розроблені кількісні оцінки захисної дії вітаміну В6 при отруєнні ізоніазидом, терапевтичної ефективності вітаміну В6 для протидії передозуванню, не проведено експериментальне обґрунтування раціональної терапії отруєнь ізоніазидом з використанням вітаміну В6.

Зважаючи на такий стан речей, вивчення перспектив застосування препаратів вітаміну В6 з метою зменшення токсичності ізоніазиду і підвищення ефективності антимікобактеріальної дії є важливою медичною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів Національного медичного університету імені О.О. Богомольця в рамках науково-дослідної роботи кафедри біоорганічної, біологічної та фармацевтичної хімії і Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення м. Києва "Розробка нового методу лікування хворих на туберкульоз легенів на основі ізоніазиду та його патогенетичних антидотів" № держреєстрації 0102V009623 від 01.04.2002. Докторант був керівником та співвиконавцем вказаної теми.

Мета дослідження – на основі токсикологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних експериментальних досліджень встановити антидотні властивості вітаміну в6 в умовах передозування ізоніазиду, роль вітаміну в6 у підвищенні специфічної терапевтичної активності цього туберкулостатика, провести екстраполяцію отриманих даних на вищий біологічний об'єкт.

Для досягнення поставленої мети були визначені наступні завдання дисертаційної роботи:

  1. Виконати молекулярний дизайн ізоніазиду та різних форм вітаміну В6. Вивчити окремі молекулярні механізми дії вітаміну В6 та ізоніазиду квантово-хімічними методами.

  2. Провести порівняльне дослідження антибактеріальних ефектів ізоніазиду та похідних вітаміну В6 в дослідах in vitro.

  3. Встановити токсикометричні показники дії ізоніазиду та вітаміну В6 в дослідах in vivo.

  4. Вивчити захисні властивості вітаміну В6 по відношенню до токсичних доз ізоніазиду.

  5. Вивчити особливості фармакокінетики ізоніазиду при різних способах введення.

  6. Провести екстраполяцію токсикометричних показників на людину.

  7. Визначити ефективність лікування деструктивного туберкульозу морських свинок ізоніазидом та вітаміном В6 в залежності від режимів їх застосування (морфологічні дослідження).

  8. Встановити на моделі деструктивного туберкульозу морських свинок оптимальне співвідношення доз препаратів ізоніазиду та вітаміну В6, при якому специфічне та неспецифічне ураження органів (легень, печінки, нирок, селезінки) виявиться найменшим.

  9. Провести експериментально-теоретичне обґрунтування раціонального застосування ізоніазиду та вітаміну В6 для лікування експериментального деструктивного туберкульозу морських свинок.

  10. Запропонувати новий метод лікування хворих на туберкульоз легень.


 
 

Цікаве

Загрузка...