WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет протипухлинної, протимікробної, протигрибкової та протитуберкульозної активностей. Виділено групу високоактивних та низькотоксичних сполук з зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених досліджень. На основі QSAR-аналізу та докінгових досліджень запропоновано рекомендації до раціонального дизайну антимікробних агентів з групи бензоксазинопіразолінозаміщених тіазолідонів.

Ключові слова: синтез, спіранові та біциклічні неконденсовані тіазолідони, бензоксазинопіразоліни, спектральні характеристики, фармакологічні дослідження, QSAR-аналіз, докінг.

Гаврилюк Д.Я. Синтез, превращения и биологическая активность новых спирановых и неконденсированных бициклических производных на основе 4-тиазолидонов. –Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Министерство здравоохранения Украины, Львов, 2007.

Диссертация посвящена поиску новых потенциальных биологически активных соединений среди спирановых и неконденсированных бициклических 4-тиазолидонов с использованием методологии органического синтеза, традиционного и высокоэффективного фармакологического скрининга, QSAR-анализа и молекулярного докинга.

Предложен эффективный метод синтеза представителей новой гетероциклической спиросистемы 5-арил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спиро-4'-тиазолидин-2'-онов, которые являются метиленактивными соединениями. На основе изучения реакции аминолиза 2-карбэтоксиметилтио-2-тиазолин-4-она с 5-(2-гидроксиарил)-3-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразолами разработан новый подход к синтезу изомерных 4-спирозамещенным – 5-арил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спиро-2'-тиазолидин-4'-онов. Синтезированы арилиденпроизводные спиросистем в условиях реакции Кнвенагеля. На основе ПМР-спектров и рентгеноструктурного анализа установлено, что 5-фенил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спиро-4'-тиазолидин-2'-оны находятся в состоянии динамического равновесия 4-спирозамещенной и раскрытой форм.

С использованием реакции [2+3]-циклоконденсации 2,4-тиазолидиндион-4-тиосемикарбазонов и 2,4-тиазолидиндион-2-тиосемикарбазонов с малеиновым ангидридом, арилмалеинимидами, ароилакриловыми кислотами и бромацетофеноном синтезирован ряд 5-замещённых 2-(2'(4')-оксотиазолидин-4'(2')-илиден)-гидразоно-тиазолидона-4 и 4-фенил-2-(2-оксотиазолидин-4-илиден)-гидразоно-4-тиазолин.

Установлено, что при взаимодействии 2,4-тиазолидиндион-4-тиосемикарбазона с уксусным ангидридом происходит рециклизация соединения в производные 4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазола, а изомерный 2,4-тиазолидиндион-2-тиосемикарбазон гетероциклизирует с образованием новой спиросистемы 4,6-дитиа-1,2,9-триаза-спиро[4.4]нонен-2.

Впервые синтезировано 4-(2,4-тиазолидиндион-5-ацетокси)бензилиденгидразоны бензазол-2-тиоуксусных кислот и 4-(2,4-тиазолидиндион-5-ацетокси)бензилиден-2-бензтиазолилгидразоны, ряд новых 2,4-тиазолидиндионов с 5-фенил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазиновым фрагментом в боковом звене молекулы. Предложен метод синтеза 4-(2-оксо-4-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)-фенилового эфира 2,4-тиазолидиндион-5-уксусной кислоты, на основе которого в реакции гетеродиенового синтеза с имидами 5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты получены 2,4-тиазолидиндионы сложной структуры с фрагментом конденсированной пентагетероциклической системы - 3,7-дитиа-5,14-диазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадецена-4(8). Исследованы условия трикомпонентной реакции ацилоксибензальдегидов 2,4-тиазолидиндион-5-уксусной кислоты, ароматических аминов и тиоуксусной килоты с получением новых неконденсированых систем с 4-тиазолидоновым фрагментом в молекулах.

Структура синтезированных соединений подтверждена методами ПМР- и масс-спектроскопии.

При исследовании антимикробной и антигрибковой активности выявлено группу спирановых и неконденсированных 4-тиазолидонов с бензоксазинопиразолиновым фрагментом, которым свойственна высокая активность в отношении полиантибиотикорезистентных штаммов Staphylococcusaureus и Staphylococcusepidermidis, а также грибов рода Candida.

На основании изучения противоопухлевого действия синтезированных соединений впервые установлено, что 5-арил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спиро-4'-тиазолидин-2'-оны проявляют высокий противомитотический эффект на 60 различных линиях раковых клеток человека. Синтезированные неконденсированные бициклические производные 4-тиазолидона на фоне умеренного эффекта на всех линиях раковых клеток выявляют высокую специфичность действия на линии молочной железы, лейкемии и меланомы, и представляют существенный интерес для последующей оптимизации структуры и углубленных исследований.

По результатам скрининга противотуберкульозной активности на штамме Mycobacteriumtuberculosis H37Rv выделен 5-фенил-6,6-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спиро-(5'-(4'-трет-бутил)фенилметилиден)-4'-тиазолидин-2'-он, который ингибирует рост 95% колоний микобактерий в концентрации 6,25 мг/мл и предложен для углублённых исследований.

На основе QSAR-анализа и докинговых исследований предложено рекомендации для рационального дизайна антимикробных агентов среди бензоксазинопиразолинозамещенных тиазолидонов. Проведенные докинговые исследования к двум структурам 2MBR и 1HSK энзима MurB не противоречат гипотезе об антимикробном механизме действия исследуемых соединений посредством ингибирования энзимаMurB, что позволило наметить возможные пути рационального дизайна структуры производных тиазолидона для повышения афинитета к MurB и противомикробной активности.

Ключевые слова: синтез, спирановые и бициклические неконденсированные тиазолидоны, бензоксазинопиразолины, спектральные характеристики, фармакологические исследования, QSAR-анализ, докинг.

HavrylyukD.Ya. Synthesis, transformation and biological activity of new spirane and non-fused bicyclic derivatives on the base of 4-thiazolidones. –Manuscript.

The dissertation for candidate's degree in pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 – pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv. 2007.

The dissertation is dedicated to search of new biologically active substances among spirane and non-fused bicyclic systems with thiazolidine moiety in molecules using the methodology of organic synthesis, traditional and high-throughput pharmacological screening, QSAR-analysis and molecular docking.

New group of 5-aryl-6,6-dihydro-2Н-pyrazolo[1,5-c]benzo[e]-1,3-oxazino-2-spiro-2'(4')-thiazolidin-4'(2')-ones and their ylidene derivatives were obtained, which were not described in literature previously. Effective synthesis approach of the non-fused bicyclic systems with thiazolidine fragment was proposed based on [2+3]-cyclocondensation of 2,4-thiazolidinedione-2(4)-thiosemicarbazones and maleic acid derivatives, aroylacrylic acids and bromoacetophenone, which is suitable for liquid-phase combinatorial synthesis. There were also established, that 2,4-thiazolidinedione-4-thiosemicarbazone undergo recyclization with acetic anhydride, yielding 4,5-dihydro-1Н-1,2,4-triazole derivatives; isomeric 2,4-thiazolidinedione-2-thiosemicarbazone formed 4-thiazolidine-substituted spiro-system - 4,6-dithia-1,2,9-triaza-spiro[4.4]nonene-2. It has been shown that acyloxybenzaldehydes of 2,4-thiazolidinedione-5-carboxylic acids easily reacts with 5-(2-hydroxyphenyl)-3-aryl-1Н-pyrazolines, benzoxa(thia)zole-2-thioacetic acids hydrazides, rhodanine, isorhodanine and in one-pot synthesis with mercaptoacetic acid and aldehydes in presence of DCC. This allowed us to obtain new 2,4-thiazolidinediones with pyrazolobenzoxazine and benzazole fragments in side chain and series of bicyclic non-fused thiazolidones.

Structure of synthesized compounds was confirmed by NMR, mass-spectra and X-Ray analysis.

Pharmacological screening of anticancer, antimicrobial, antifungal and antituberculosis activities for synthesized compounds has been carried out. The group of highly active and low-toxic substances with mentioned pharmacological effects was selected for advanced studies.

Based on QSAR-analysis and docking studies the recommendations regarding rational antimicrobial agents design among the group of benzoxazinepyrazoline-substituted thiazolidones were proposed.

Keywords: synthesis, spirane and non-fused thiazolidones, benzoxazinepyrazolines, spectral data, pharmacological studies, QSAR-analysis, docking.

Loading...

 
 

Цікаве