WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Щодо результатів ґрунтовного invitro скринінгу неконденсованих біциклічних систем на основі тіазолідонів слід відмітити високу селективність дії на певні лінії ракових клітин. 4-Хлорфеніламідний радикал (3.7) сприяє появі специфічної цитотоксичності до лінії лейкемії CCRF-CEM, а заміна атому хлору на метокси-групу (3.9) – до лінії лейкемії SR. Також варті уваги результати цитотоксичного ефекту сполуки 3.25 на культуру недрібноклітинного раку легень HOP-92 та сполуки 3.29 на лінію меланоми М-14.

Встановлено, що високу протипухлинну активність виявляють 4-тіазолідони з бензтіазольним фрагментом 4.5-4.8, які характерні цитотоксичним впливом практично на всі лінії ракових клітин з відносною селективністю дії до лейкемії, меланоми та раку простати.

Від 2006 року прескринінг протиракової активності сполук проводиться на 60 лініях ракових клітин в концентрації 10-5 моль/л. Результати цитотоксичності сполук 2.1 та 2.6, на фоні яких середнє значення інгібування росту для всіх ліній становить 83,59% та 1,13% відповідно, у черговий раз підтверджують критичний вплив будови ариліденового замісника на прояв протиракового ефекту. Слід відзначити, що ізомерні спіранові системи 2.29, 2.31-2.34 характеризуються низькою протипухлинною активністю (середнє значення інгібування в межах 88-107%), проте високою селективністю дії на певні лінії лейкемії MOLT-4 (2.29, GI=-61,48%), HL-60 (2.31, GI=-53,95%), CCRF-CEM (2.33, GI=-25,00%). Таким чином, переміщення бензоксазинопіразолінового фрагменту з положення 4 у положення 2 тіазолідинового циклу приводить до значної втрати активності.

За результатами прескринінгу неконденсованих біциклічних похідних з тіазолідиновим фрагментом 3.17, 3.21, 3.22 та 3.38 найвищу активність проявила сполука 3.38 (середнє значення інгібування росту ракових клітин становить 14,45%). Цікаво відмітити, що ізомерна сполука 3.22 не відзначається активністю (88,08%).

Протитуберкульозна активність

Для групи синтезованих сполук був проведений прескринінг протитуберкульозної активності (програма TAACF, Національний Інститут Алергічних та Інфекційних Хвороб, Бетезда, США) на штамі Mycobacteriumtuberculosis H37Rv в одній концентрації 6,25 мг/мл, за результатами якого встановлено, що помірна протитуберкульозна активність характерна для

спіранових та неконденсованих систем з 4-тіазолідоновим та бензоксазинопіразоліновим фрагментами в молекулах. Аналіз результатів прескринінгу дозволяє встановити критичний вплив на реалізацію ефекту 4-гідроксифенільного (2.6), 4-трет-бутилфенільного (2.19) та тіофенового (2.21) фрагментів в положенні 5 тіазолідонового циклу. Сполука 2.19, для якої встановлено 95% інгібування росту колоній мікобактерій, є перспективним об'єктом для поглиблених досліджень.

Рис. 4. Особливості кореляції "структура-активність" у ряду спірозаміщених та біциклічних неконденсованих тіазолідонів.

TGI – total growth inhibition (концентрація сполуки, яка викликає повне інгібування росту клітин), GI - growth inhibition (% інгібування росту клітин), d – діаметр зони затримки росту культури мікроорганізмів (у мм).

Гостра токсичність високоактивних сполук

Визначення параметрів гострої токсичності при внутрішньочеревному введенні синтезованих сполук проводили на безпородних білих мишах-самцях вагою 18-22г, а розрахунки LD50 здійснювали за методом Літчфільда та Уілкоксона. Досліджувані сполуки характеризуються порівняно невисокою токсичністю. Згідно з класифікацією Сидорова К.О. речовини 2.9 та 2.19 (LD50 > 1000 мг/кг) відносяться до практично нетоксичних, а сполука 4.10 (LD50 =720 мг/кг) – до малотоксичних.

ВИСНОВКИ

  1. Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 118 нових похідних спірозаміщених та біциклічних неконденсованих тіазолідонів, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі експериментальної реалізації елементів стратегії пошуку біологічно активних сполук, яка включає поєднання традиційного та високоефективного фармакологічного скринінгу, QSAR-аналізу та молекулярного докінгу, ідентифіковано для поглиблених досліджень сполуки з суттєвою протимікробною (4 речовини), протигрибковою (8), протипухлинною (9) та протитуберкульозною (1) активностями.

  2. Встановлено, що 5-(2-гідроксиарил)-3-арил-4,5-дигідро-1Н-піразоли при взаємодії з 4-тіоксо-2-тіазолідоном та 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-оном зазнають гетероциклізації з утворенням представників нових тіазолідонзаміщених гетероциклічних спіросистем з піразолобензоксазиновим фрагментом у молекулах (5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-2'(4')-тіазолідин-4'(2')-онів), які є метиленактивними гетероциклами, що дозволило одержати серію ариліденпохідних в умовах реакції Кньовенагеля.

  3. Показано, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазони та ізомерні 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазони є ефективними S,N-бінуклеофілами у реакціях [2+3]-циклоконденсації з бромацетофеноном, -ароїлакриловими кислотами, малеїнангідридом та малеїнімідами, як еквівалентами діелектрофільного синтону [C2]2+, що дозволило запропонувати підхід до синтезу біциклічних неконденсованих похідних тіазолідину.

  4. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазон при взаємодії з ацетангідридом рециклізує з утворенням похідних 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-тріазолу, а ізомерний 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон утворює 4-тіазолідонзаміщену спіранову систему - 4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4.4]нонен-2. Зазначені перетворення розширюють потенціал тіазолідонзаміщених тіосемікарбазонів як реагентів і дозволяють реалізувати нові синтетичні схеми у пошуку біологічно активних сполук.

  5. Ацилоксибензальдегіди 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот легко реагують з 5-(2-гідроксифеніл)-3-арил-1Н-піразолінами, гідразидами бензокса(тіа)зол-2-тіоацетатних кислот, роданіном, ізороданіном та меркаптооцтовою кислотою і ароматичними амінами в присутності DCC, що дозволило одержати нові 2,4-тіазолідиндіони з фармакологічно привабливим піразолобензоксазиновим фрагментом у боковому ланцюзі, а також 2,4-тіазолідиндіонзаміщені похідні, утворені ансамблем з аліфатичних, ароматичних та гетероциклічних фрагментів, як потенційні ліганди PPARγ-рецепторів та серію біциклічних неконденсованих тіазолідонів.

  6. Вперше ідентифіковано значний протипухлинний потенціал 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(ариліден)-4'-тіазолідин-2'-онів та 4-оксо-2-(4'-оксотіазолідин-2'-іліден)-гідразоно-тіазолідинів, які проявляють високий протимітотичний ефект на 60 лініях ракових клітин людини з відносною специфічністю дії на лінії лейкемії, меланоми, раку молочної залози, нервової системи та недрібноклітинного раку легень, що дозволило запропонувати 9 "структур-лідерів" для поглиблених фармакологічних досліджень. Пріоритет дослідження підтверджено одержанням деклараційного патенту України на корисну модель.
  7. При вивченні протитуберкульозної активності ідентифіковано та відібрано для поглиблених досліджень високоактивну "сполуку-лідер" – 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(4-трет-бутилфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-он, проте наведений вид активності не є характерним для спіранових та біциклічних неконденсованих похідних тіазолідонів і, правдоподібно, тіазолідоновий цикл не сприяє появі чи підсиленню туберкулостатичної дії.
  8. Серед синтезованих сполук суттєвий протимікробний ефект на метицилін-чутливі і метицилін-резистентні штами St. аureus та St. epidermidis проявили 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-ариліден-4'-тіазолідин-2'-они, що підтверджує попередньо встановлений нами факт критичного впливу характеру ілідензамісників у положенні 5 тіазолідонів на фармакологічний ефект. Проведені докінгові дослідження до двох структур 2MBR та 1HSK ензиму MurB не заперечують гіпотезу про антимікробний механізм дії досліджуваних сполук через інгібування ензиму MurB, на основі чого при аналізі докованих позицій сполук запропоновано можливі шляхи раціонального дизайну структури похідних тіазолідону з метою покращення афінітету до MurB та протимікробної активності.
  9. Встановлено високу протигрибкову активність по відношенню до грибів роду Candida тіазолідонів з бензоксазинопіразоліновими фрагментами у молекулах, причому перехід від спіроконденсованих тіазолідонів до похідних 2,4-тіазолідиндіону з піразолобензоксазиновим фрагментом у боковому ланцюзі сприяє зростанню ефекту, що дозволило ідентифікувати для поглиблених досліджень 4-(5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-іл)-феніловий естр 2',4'-тіазолідиндіон-5'-оцтової кислоти, активність якого в експерименті переважає ефект бетадіну та хлоргексидину.
Loading...

 
 

Цікаве