WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

-1,2,4-тріазоліл-3)метилетантіоату (рис.2) за допомогою програми HyperChem 5.0 дає можливість припустити, що ацетилювання проходить по положенню 4 тріазольного циклу. Алкілювання 3.42 в середовищі етанолу хлорацетамідами, правдоподібно, проходить по атому сірки з утворенням сполук 3.43, 3.44. При нагріванні ізомерного 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазону за аналогічних умов одержано N-(1-ацетил-8-оксо-4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4.4]нон-2-ен-3-ацетамід 3.45.

Схема 6

3. Синтез нових неконденсованих біциклічних систем на основі ацилоксибензальдегідів 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот

Ацилоксибензальдегіди 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот – є оригінальними реагентами для створення лікоподібних молекул (Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, ЖОФХ, 2003, 1(1-2), 24), що стало обґрунтуванням для одержання неописаних в літературі 2,4-тіазолідиндіонів з гетероциклічними фрагментами в боковому ланцюзі.

Вихідними речовинами були 2-меркаптобензтіазол і 2-меркаптобензоксазол, алкілюванням яких етилхлорацетатом одержано етилові естри бензазол-2-тіоацетатних кислот як проміжні сполуки для синтезу гідразидів у реакції гідразинолізу. Іншим структурним фрагментом ми обрали 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)-бензальдегіди, одержані взаємодією хлорангідриду 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти з п-оксибензальдегідом і його 3-метокси- та 3-етоксипохідними в умовах модифікованої реакції Шоттена-Баумана. При взаємодії наведених вище гідразидів бензазол-2-тіоацетатних кислот та оксизаміщених бензальдегідів одержано ряд нових неконденсованих гетероциклічних систем з тіазолідиновим та бензазольними фрагментами 4.4-4.7, а реакцією 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)-бензальдегідів з 2-гідразинобензтіазолом синтезовано 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)бензиліден-2'-бензтіазолілгідразони 4.8-4.9 (схема 7).

Ряд нових 4-(5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-іл)-фенілових естрів 2',4'-тіазолідиндіон-5'-оцтової кислоти 4.10-4.16 синтезовано взаємодією 5-(2-гідроксифеніл)-3-арил-1Н-піразолінів та альдегідів 2,4-тіазолідиндіонового ряду в середовищі етанолу (схема 8).

Схема 7

Схема 8

Продовжуючи виконання запланованого фрагменту досліджень ми синтезували ряд несиметричних біс-4-тіазолідонів на основі 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)-бензальдегідів в умовах реакції Кньовенагеля. При взаємодії ацилоксибензальдегідів 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти з роданіном в середовищі оцтової кислоти в присутності ацетату натрію чи ізороданіном в спиртовому середовищі в присутності моноетаноламіну одержано біциклічні похідні 4.17-4.19. Сполука 4.17 є активним гетеродієном і легко вступає в реакцію гетеро-Дільса-Альдера з амідами 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти, що дозволило одержати конденсовані похідні 4.20, 4.21.

Схема 9

Ми апробували 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)-бензальдегіди в одностадійній реакції з ароматичними амінами та меркаптооцтовою кислотою в середовищі тетрагідрофурану в присутності дициклогексилкарбодііміду, на основі чого отримали нові неконденсовані біциклічні системи з тіазолідиновими фрагментами 4.22-4.25:

Схема 10

В спектрах ПМР всіх синтезованих сполук група -CH2-CH- внаслідок діастереотопності протонів метиленового фрагменту та карбонільного ефекту утворює характерну систему AМХ, яка проявляється дублетом дублетів при ~3,3 та 3,4 м.ч. та мультиплетом при ~4,6 м.ч. , з константами спін-спінової взаємодії JAМ = 16,0-17,4 Гц, JAX = 7,5-9,5 Гц, JМX = 3,8-5,1 Гц. Протон метиліденової групи сполук (4.4-4.7) проявляється у вигляді синглету при ~8,10 м.ч. та протони групи SCH2 у вигляді синглету при 4,60 м.ч. Сигнал протону гідразидної NН-групи проявляється у вигляді чіткого синглету при ~11,70 м.ч. Для сполук 4.10-4.14 спостерігається накладання сигналів двох -CH2-CH-груп, що приводить до дещо розмитої спектральної картини. Сигнал протону СН- групи оксазинового циклу проявляється у вигляді чіткого синглету при ~6,08 м.ч. В спектрі ПМР сполуки 4.20 спостерігається накладання сигналів протонів норборнанового фрагменту та групи СН2СН в області сильного магнітного поля. Протони метиленової групи залишку карбонової кислоти утворюють дублет дублетів при 4,04 м.ч. Для сполук 4.22-4.25 характерними є сигнали протонів 4-оксотіазолідинового циклу, зокрема метиленової групи у вигляді дублету дублетів при ~ 3,85 м.ч. та синглет протону СН-групи при ~ 6,40 м.ч.

4. Вивчення фармакологічного потенціалу нових спіранових та біциклічних гетероциклічних систем на основі тіазолідонів

Напрями фармакологічного скринінгу окреслені результатами систематичних досліджень біологічної активності 4-тіазолідонів, синтезованих на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ імені Данила Галицького (Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, Curr. Org. Chem.2004, 8(16), 1547). Використання раніше встановлених структурних вимог до дизайну 4-тіазолідонів із заданим спектром біологічної активності дозволило оптимізувати процес дослідження, що відображено у достатньо високому відсотку активних сполук (табл.).

Таблиця

Загальні результати фармакологічного скринінгу

Вид активності

Сполуки-кандидати

Сполуки-лідери (%)

Протимікробна активність

18

4 (22,2%)

Протигрибкова активність

18

8 (44,4%)

Протипухлинна активність

38

9 (23,7%)

Протитуберкульозна активність

43

1 (2,3%)

Протимікробна та протигрибкова активності

Скринінгове дослідження протигрибкової та протимікробної активності синтезованих сполук (кафедра мікробіології Івано-Франківського державного медичного університету, доц. Куцик Р.В.) проведено методом дифузії в агар на клінічних ізолятах, які характерні поліантибіотикорезистентністю. Серед синтезованих сполук протимікробну активність, еквівалентну або нижчу від бетадіну по відношенню до метицилін-чутливих і метицилін-резистентних штамів St. aureus та St. еpidermidis, виявляють 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-ариліден-4'-тіазолідин-2'-они 2.5, 2.6, 2.9 та похідне 2,4-тіазолідиндіону з піразолобензоксазиновим фрагментом у боковому ланцюзі 4.15, що підтверджує попередньо встановлений нами факт критичного впливу характеру субституентів у положенні 5 тіазолідонів на фармакологічний ефект. Проведені докінгові дослідження до двох структур 2MBR та 1HSK ензиму MurB (рис. 3) не заперечують гіпотезу про антимікробний механізм дії досліджуваних сполук через інгібування ензиму MurB, що відіграє роль однієї з ланок біосинтезу пептидоглікану бактерійної клітини. При цьому для найактивніших сполук 2.9 та 4.15 підтверджено, що тіазолідонове ядро імітує взаємодію фосфатної групи природного ліганду у місці зв'язування з ензимом. У результаті аналізу докованих позицій сполук запропоновано можливі шляхи раціонального дизайну структури-лідера 2.9 з метою покращення афінітету до MurB та протимікробної активності. Зокрема, доцільною є спроба впровадження електронегативних субституентів у положення 3 чи 4 фенільного фрагменту при піразольному кільці з метою забезпечення утворення додаткових водневих зв'язків сполуки з оточуючими амінокислотними залишками.

Рис. 3. Суміщення (суперпозиція) найвигіднішої докованої позиції конформації сполук 2.9 (зліва) та 4.15 (справа) з молекулою УДФ-N-ацетилглюкозаміну енолпірувату в активному центрі ферменту MurB (структура 1HSK).

На основі QSAR аналізу знайдено моделі регресії залежності діаметрів зон пригнічення росту мікроорганізмів від значень докінгових функцій та молекулярних дескрипторів (молекулярної маси (M), logP, топологічної полярної площі поверхні молекули (TPSA), енергії HOMO та LUMO (рівень теорії HF/6-31G*), дипольного моменту молекули (), найменшого та найбільшого часткових зарядів на атомах qmin та qmax (CHELP алгоритм). Внаслідок відбору дескрипторів та відсіву моделей за прогнозуючою здатністю вибрано найбільш достовірну модель, що характеризується найвищими значеннями коефіцієнту кросвалідації Q2 та параметру Фішера F і включає найменший частковий заряд на атомах qmin (програма Gaussian03, рівень теорії HF/6-31G*, CHELP алгоритм) та значення докінгових функцій ChemGauss та ShapeGauss:

d [StaphylococcusaureusMRSA] = +7,89880(5,57836) qmin +0,09917(0,02707) SG(2MBR) -0,10274(0,02727) CG(2MBR) +7,89797(3,457369)

(n=009; r=0,975; s=0,229; F=32,179; Q2=0,830; SPRESS=0,425)

Отримана модель може бути використана для прогнозування та попередньої комп'ютерної оцінки протимікробної активності структурно споріднених рядів гетероциклічних сполук.

Серед тестованих сполук високу протигрибкову активність по відношенню до грибів роду Candida виявляють сполуки 2.1, 2.3, 2.5, 2.6, 2.8, 2.9, 2.27, 4.10.

Протипухлинна активність

Прескринінг протипухлинної активності сполук (програма DTP, Національний Інститут Раку США, Dr. V.L. Narayanan) проводився на 3 лініях ракових клітин людини (NCI-H460 – рак легень, MCF7 – рак молочної залози, SF-268 – рак ЦНС) у концентрації речовини 10-4М. Для ІІ фази досліджень за результатами прескринінгу відібрано сполуку 2.9, на фоні якої тотальна мітотична активність культур клітин NCI-H460, MCF7 і SF-268 відносно контролю становила 1%, 11% та 13% відповідно. Ряд сполук вивчались у ІІ фазі без попереднього претестування. Грунтовний invitro скринінг полягав у вивченні активності речовин у мінімум 5 концентраціях при 10-кратному розведенні на 60 лініях людських ракових клітин: лейкемії (6 ліній), недрібноклітинного раку легень (9 ліній), епітеліального раку (7 ліній), раку ЦНС (6 ліній), меланоми (7 ліній), раку яйників (6 ліній), раку нирок (8 ліній), раку простати (2 лінії), раку молочної залози (7 ліній). Встановлено, що високу протипухлинну активність виявляють 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-ариліден-4'-тіазолідин-2'-они 2.3-2.5, 2.9-2.16, які характерні цитотоксичним впливом практично на всі лінії ракових клітин. Визначальним фактором на рівень протипухлинного ефекту сполук 2.3-2.5, 2.9-2.16 є природа ариліденового фрагменту і оптимальними є фенільний (2.4) та 2-хлорфенільний радикали (2.9). Варто відзначити, що відносну специфічність дії майже всі тестовані спіро-сполуки виявляють на клітини лейкемії, причому 3,5-диметокси-4-гідроксибензиліденпохідне (2.16) проявило найвищий із всіх сполук рівень активності. 4-Хлорфенілметиліденовий радикал (2.10) сприяє появі специфічної цитотоксичності до ліній меланоми, а заміна атому хлору на фтор 2.12 – до недрібноклітинного раку легень.

Loading...

 
 

Цікаве