WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Фрагменти роботи впроваджено в науковий та навчально-методичний процеси Національного фармацевтичного університету та Національного університету "Львівська політехніка" (акти впровадження від 15.11.2006, 25.11.2006 та 06.12.2006).

Особистий внесок здобувача. Автором синтезовано 118 нових сполук в ряду спіранових та неконденсованих біциклічних тіазолідонів, вивчена їх будова, склад, реакційна здатність, деякі фізико-хімічні та спектральні властивості, систематизовано результати фармакологічних досліджень, здійснено узагальнення та формулювання положень та висновків, які виносяться на захист. Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, з якими проводились спільні фізико-хімічні та біологічні дослідження.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на V Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів "Сучасні проблеми хімії" (Київ, 2004), ІІІ та ІV Всеукраїнських конференціях молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005; Дніпропетровськ, 2006), VІ Регіональній конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2005), VI Національному з'їзді фармацевтів України „Досягнення та перспективи фармацевтичної галузі України" (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Ліки-людині" (Харків, 2005), І Міжнародній науково-практичній конференції "Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів", (Тернопіль, 2006), Міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів" ХАГ-2006 (Харків, 2006), IV Львівсько-Люблінській конференції з експериментальної та клінічної біохімії (Люблін, 2006), Міжнародній конференції "Organic chemistry since Butlerov and Belstein until present" (Санкт-Петербург, 2006), засіданні кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ імені Данила Галицького (Львів, 2006).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з яких 5 статей у наукових фахових виданнях, 9 тез доповідей та 1 деклараційний патент на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, п'яти розділів, висновків, списку літератури та 2 додатків (33 c.). Загальний обсяг дисертації 129 сторінок. Робота ілюстрована 22 таблицями (18 с.) і 11 рисунками (5 с.). Перелік використаної літератури містить 111 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез нових спіранових систем на основі 4-тіазолідонів

Поєднання тіазолідинового каркасу з іншими гетероциклічними фрагментами є оправданим підходом до створення "лікоподібних" молекул з погляду стратегії і логіки сучасної медичної хімії, адже дозволяє досягати нового фармакологічного профілю, потенціювання дії чи зниження токсичності. Тому одним із напрямків наших досліджень був синтез та вивчення властивостей спіроконденсованих гетероциклічних сполук, що поєднують тіазолідиновий цикл з фармакологічно привабливим бензоксазинопіразоліновим фрагментом. Відомо, що взаємодія 2-гідроксизаміщених азолів з карбонільними сполуками є зручним підходом до формування частково гідрованих азолобензоксазинових систем (Десенко С.М. і співавт., ХГС, 1999, №6, 805). У нашій роботі ми адаптували наведений підхід для тіокарбонільних сполук на прикладі 4-тіоксо-2-тіазолідинону (ізороданіну), який характерний високореакційноздатним атомом сірки у положенні 4. Встановлено, що при взаємодії ізороданіну з 5-(2-окси-5-R1-феніл)-3-(4-R2-феніл)-2-піразолінами в етанолі утворюється гетероциклічна спіросистема (сполуки 2.1-2.3), яка поєднує тіазолідиновий та бензоксазинопіразоліновий цикли. Одержані речовини 2.1-2.3 є метиленактивними гетероциклами, що дозволило одержати ариліденпохідні 2.4-2.28 (схема 1) в умовах реакції Кньовенагеля (середовище - оцтова кислота, каталізатор – безводний ацетат натрію).

З метою деталізації особливостей залежності "структура-біологічна активність" синтезовано ізомерний 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-2'-тіазолідин-4'-он (2.29). Слід відмітити, що використання 2-тіоксотіазолідону-4 чи його триетиламонійної солі в реакції з 5-(2-гідроксифеніл)-3-феніл-2-піразоліном не привело до очікуваного результату. Тому для одержання сполуки 2.29 використано 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-он, що дозволило досягнути практично кількісного виходу реакції. При наступній взаємодії сполуки 2.29 з ароматичними альдегідами в умовах реакції Кньовенагеля одержано 5'-ариліденпохідні 2.30-2.48 (схема 2).

Схема 1

Схема 2

Структура синтезованих сполук підтверджена методами ПМР- та хромато-мас-спектроскопії. Спектри ПМР синтезованих сполук характерні субспектром бензоксазинопіразолінового циклу з AМX-cистемою фрагменту СН2СН, кожен з протонів якої виявляється дублетом дублетів, хоча часто сигнал метинового протону (HX) погано розділений. Варто відзначити, що сигнал метиліденового протону сполук 2.4–2.28 суттєво зміщений у слабе магнітне поле (9,0 м.ч.), що, правдоподібно, можна пояснити утворенням віртуального п'ятичленного кільця через внутрішньомолекулярний водневий зв'язок цього атома з атомом кисню оксазинового циклу. Крім того, таке розташування сигналу свідчить про Z-конфігурацію ариліденового фрагменту синтезованих сполук.

З

Рис.1. РСА сполуки 2.8

'ясовано, що 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-ариліден-4'-тіазолідин-2'-они утворюють рівноважні таутомерні форми A і B, зокрема у розчиненому стані (розчинник – ДМСО, дані спектрів ПМР), і правдоподібно, переважає спіранова система (форма А), тобто рівновага А↔В зміщена вліво, а у кристалічному стані (рентгеноструктурний аналіз - РСА, рис. 1) – форма із розімкнутим бензоксазиновим кільцем (форма В).

2. Синтез нових неконденсованих біциклічних 4-тіазолідонів

Встановлено, що взаємодія 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазону з бромацетофеноном, арилмалеїнімідами, малеїнангідридом та -ароїлакриловими кислотами в середовищі оцтової кислоти приводить до утворення неконденсованих біциклічних похідних 3.1-3.16. На нашу думку, реакція реагенту з похідними малеїнової кислоти проходить через стадію приєднання ізоформи тіосемікарбазону до подвійного зв'язку з наступною рециклізацією проміжного продукту в 4-тіазолідоновий цикл.

Схема 3

Продовжуючи пошук нових біологічно активних сполук серед неконденсованих біциклічних тіазолідонів, ми синтезували ряд 3-фурфурилпохідних 4-оксо-2-(2'-оксотіазолідин-4'-іліден)-гідразоно-тіазолідиніл-5-оцтової кислоти 3.22-3.24 та 5-ароїлметил-2-(2'-оксотіазолідин-4'-іліден)-гідразоно-тіазолідону-4 3.17-3.21. Сполуки одержані взаємодією 4-(фурфурил)тіосемікарбазонотіазолідону-2, синтезованого на основі фурфурилтіосемікарбазиду та ізороданіну, з арилмалеїнімідами та -ароїлакриловими кислотами в середовищі оцтової кислоти (схема 4).

З метою вивчення взаємозв'язку "структура-активність" ми синтезували ізомерні біциклічні неконденсовані системи 3.27-3.40 (схема 5). У реакціях [2+3]-циклоприєднання як S,N-бінуклеофіли використано 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон та 2,4-тіазолідиндіон-2-(фурфурил)тіосемікарбазон, одержані взаємодією відповідних тіосемікарбазидів з 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-оном в середовищі етанолу, та ряд арилмалеїнімідів і -ароїлакрилових кислот як еквівалентів діелектрофільного синтону [C22+].

Схема 4

Схема 5

В спектрах ПМР всіх синтезованих 5-заміщених 2-(2'(4')-оксотіазолідин-4'(2')-іліден)-гідразоно-4-тіазолідонів 3.2-3.40 група -CH2-CH- внаслідок діастереотопності протонів метиленового фрагменту та карбонільного ефекту утворює характерну систему AМХ, кожен з протонів якої виявляється дублетом дублетів. У спектрах ПМР синтезованих 5-заміщених 3-фурфурил-2-(2'(4')-оксотіазолідин-4'(2')-іліден)-гідразоно-4-тіазолідонів (3.17-3.24, 3.33-3.40) протони метиленової групи фурфурильного фрагменту проявляються у вигляді синглету при ~4,90 м.ч. та ароматичні протони фуранового циклу у вигляді трьох широких синглетів при ~6,33 м.ч., ~6,45 м.ч., ~7,45 м.ч. Сигнали протонів метиленової групи тіазолідинового циклу проявляються у вигляді чіткого синглету при ~4,28-4,39 м.ч. для сполук 3.2-3.24 та ~3,72-3,87 м.ч. для сполук 3.25-3.40. Протони амідної групи NН характерні сигналами в області слабого магнітного поля при ~9,85-10,48 м.ч., а NН-груп тіазолідинових циклів при ~11,40-11,80 м.ч.

П

Рис.2. Оцінка зарядів на атомах сполуки 3.41 за допомогою програми HyperChem 5.0

ри нагріванні 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазону в оцтовому ангідриді, замість утворення спіросистеми, спостерігалась неочікувана рециклізація сполуки в похідні тріазолу. В залежності від часу проведення реакції одержано два продукти. Перший продукт ідентифіковано як (5-тіоксо-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-тріазоліл-3)метилетантіоат (сполука 3.41), а другий продукт (3.42) як ацетильоване похідне 3.41. Інтерпретація перебігу рециклізації здійснена за допомогою спектрів ПМР та мас-спектрів. В мас-спектрах сполук 3.41 та 3.42 спостерігаються молекулярні іони при me/z = 189,0 та me/z = 231,0 відповідно. Оцінка зарядів на атомах (5-тіоксо-4,5-дигідро-1Н
Loading...

 
 

Цікаве