WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів (автореферат) - Реферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ГАВРИЛЮК ДМИТРО ЯРОСЛАВОВИЧ

УДК 615.012:547.789:547.642

Синтез, перетворення та біологічна активність нових спіранових та неконденсованих біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів

15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Львів – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Лесик Роман Богданович

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького, професор

кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Новіков Володимир Павлович

Національний університет "Львівська політехніка",

завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології;

доктор фармацевтичних наук, професор

Демченко Анатолій Михайлович

Інститут фармакології та токсикології АМН України,

завідувач відділу синтезу біологічно активних речовин.

Провідна установа: Національний фармацевтичний університет МОЗ України, кафедра медичної хімії (м. Харків)

Захист відбудеться " 25 " травня 2007 року о 10оо год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий " 24 " квітня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гасюк Г.Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Похідні тіазолідонів – це традиційно відомий клас біологічно активних сполук, який до недавнього часу, в основному, вивчався на предмет антимікробної, фунгістатичної та противірусної дії. В останні десятиріччя завдяки комплексному використанню раціональних методів створення "лікоподібних" молекул принципово переглянуто фармакологічний потенціал зазначених гетероциклів. Так, ідентифіковано нові ланки впливу тіазолідонів – афінітет до сімейства PPAR-рецепторів, антиапоптичного біокомплексу Bcl-XL/BH3, фактору ракового некрозу TNFα, інгібування UDP-NМurNAc/L-Ala лігази та пептиддеформілази PDF2, біосистеми COX-2/5-LOX тощо. Успішний розвиток тематики зумовив впровадження у медичну практику інноваційної групи протидіабетичних засобів (глітазони) та клінічних досліджень оригінального нестероїдного протизапального засобу (дарбуфелон), діуретика нового покоління (етозолін), інгібітора альдозоредуктази (епальрестат) тощо. Крім того, одержано серії тіазолідонів з протираковою, протизапальною, антимікробною, противірусною, протитуберкульозною, антиоксидантною та іншими видами активності, що відображено у роботах Б.С. Зіменковського, О.В. Владзімірської, В.П. Музиченка, Й.Д. Комариці, В.Д. Лук'янчука, Р.Б. Лесика, Ohishi Yoshitaka, B.B. Lohray, K.A. Reddy, Mui Mui Sim, C.J. Andres, T. Sohda, D.L. Mohler та інших. Серед похідних тіазолідону останнім часом зростає роль неконденсованих біциклічних та спіранових систем, для яких поряд з традиційними антимікробною (P. Vicini, A. Geronikaki, 2006; S. Papakonstantinou-Garoufalias, 2002) та антигрибковою (A. Dandia, 2006) активностями проводились дослідження на протираковий ефект (Milind Rajopadhye, F.D. Popp, 1987). Проте слід відзначити, що наведені дослідження мали спорадичний характер. Тому поглиблене вивчення нових спіранових та неконденсованх біциклічних похідних з тіазолідиновим фрагментом, як різноплановим біофором, представляє безперечний інтерес як з теоретичної точки зору, так і в плані спрямованого синтезу потенційних лікарських засобів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми "Фармація" МОЗ України і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (№ державної реєстрації 0101U009227, шифр теми ІН 10.06.0001.01). Дослідження протиракової та протитуберкульозної активностей синтезованих сполук проводились у рамках міжнародних програм Національного інституту здоров'я США: Developmental Therapeutics Program (DTP) та Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (TAACF).

Мета та завдання дослідження. Метою даної роботи був синтез нових спіранових та неконденсованх біциклічних похідних на основі 4-тіазолідонів і пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протипухлинною, антимікробною, протигрибковою та протитуберкульозною активностями як потенційних лікарських засобів.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:

  • синтезувати оригінальні спіранові системи на основі 5-(2-гідроксиарил)-3-арил-4,5-дигідро-1Н-піразолів і тіазолідонів та одержати їх іліденпохідні;

  • синтезувати нові неконденсовані біциклічні системи на основі реакцій [2+3]-циклоприєднання 2,4-тіазолідиндіон-2(4)-тіосемікарбазонів і похідних малеїнової кислоти, ароїлакрилових кислот та бромацетофенону;

  • одержати серію гетероциклічних ансамблів з тіазолідиновим, бензоксазинопіразоліновим, бензтіа(окса)зольними, тіопіранотіазольним молекулярними фрагментами на основі ацилоксибензальдегідів 2,4-тіазолідиндіон-5-карбонових кислот;

  • вивчити спектральні характеристики синтезованих сполук;

  • дослідити протипухлинну, антимікробну, протигрибкову та протитуберкульозну активності синтезованих сполук;

  • провести докінгові дослідження та QSAR-аналіз протимікробної активності сполук, на основі чого висунути гіпотезу про механізм дії та сформулювати деякі рекомендації до раціонального дизайну структури антимікробних тіазолідонів.

Об'єктами дослідження були реакції спіроконденсації та [2+3]-циклоконденсації у синтезі тіазолідонів, взаємодія тіазолідонів з оксосполуками, реакції рециклізації, ацилювання, тіонування, алкілювання та гетеродієнового синтезу.

Предметом дослідження стали спіранові та неконденсовані біциклічні системи з тіазолідоновими фрагментами у молекулах як базові "структурні каркаси" для пошуку біологічно активних сполук – потенційних лікарських засобів.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи аналізу (ЯМР-, мас-спектроскопія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, традиційний та високоефективний фармакологічний скринінг, QSAR-аналіз, докінгові дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано оригінальні методи синтезу та одержано групу неописаних в літературі 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазино-2-спіро-2'(4')-тіазолідин-4'(2')-онів та їх іліденпохідних. Опрацьовано синтетичні підходи до одержання амідів 4-оксо-2-(2'(4')-оксотіазолідин-4'(2')-іліден)-гідразоно-тіазолідиніл-5-оцтової кислоти та 5-ароїлметил-2-(2'(4')-оксотіазолідин-4'(2')-іліден)-гідразоно-тіазолідонів-4.

Вперше синтезовано 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)бензиліденгідразони бензазол-2-тіоацетатних кислот та 4-(2,4-тіазолідиндіон-5-ацетокси)бензиліден-2-бензтіазолілгідразони, ряд нових 2,4-тіазолідиндіонів з 5-арил-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-c]бензо[e]-1,3-оксазиновим фрагментом у боковому ланцюзі. Вивчено умови одностадійного синтезу неконденсованих біциклічних систем з 4-тіазолідоновими фрагментами на основі ацилоксибензальдегідів 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти, ароматичних амінів та меркаптооцтової кислоти. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-4-тіосемікарбазон при взаємодії з ацетангідридом рециклізує з утворенням похідних 4,5-дигідро-1Н-1,2,4-тріазолу, а ізомерний 2,4-тіазолідиндіон-2-тіосемікарбазон утворює 4-тіазолідонзаміщену спіранову систему - 4,6-дитіа-1,2,9-тріаза-спіро[4.4]нонен-2.

На основі досвіду попередніх досліджень проведено спрямований синтез 118 сполук. В результаті фармакологічного скринінгу ідентифіковано 22 "структури-лідери" з протираковою, протитуберкульозною, антимікробною та протигрибковою активностями та низькими токсикометричними параметрами invivo. На основі QSAR-аналізу та докінгових досліджень запропоновано рекомендації до раціонального дизайну антимікробних агентів з групи бензоксазинопіразолінозаміщених тіазолідонів. Наукова новизна роботи підтверджена деклараційним патентом України на корисну модель №15951 (2006 р.).

Практичне значення одержаних результатів. Представлений у даній роботі експериментальний матеріал є новим у галузі спіранових та неконденсованих біциклічних систем на основі 4-тіазолідонів. Проведено систематичне дослідження фізичних та хімічних властивостей синтезованих сполук, що важливо для теорії та практики органічного синтезу. Виявлено ряд нових високоактивних та малотоксичних сполук для поглиблених досліджень, які проявляють протипухлинну, антимікробну, протигрибкову та протитуберкульозну активності. Сформульовано певні критерії для спрямованого синтезу "лікоподібних" молекул з групи тіазолідонів із зазначеними видами активності.

Loading...

 
 

Цікаве