WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Біофізичні властивості іонних каналів мембран ядерної оболонки (автореферат) - Реферат

Біофізичні властивості іонних каналів мембран ядерної оболонки (автореферат) - Реферат

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗІОЛОГІЇ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ЛУК'ЯНЕЦЬ ОЛЕНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 577.352.5:576.382

Роль кальцієвих каналів у функціонуванні нервових та нейроендокринних клітин в нормі та патології

03.00.02 - Біофізика

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора біологічних наук

Київ - 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі загальної фізіології нервової системи Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України

Науковий консультант: Академік НАН та АМН України,

Доктор біологічних наук,

професор

Костюк Платон Григорович

директор та зав. відділом загальної фізіології нервової системи Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України

Офіційні опоненти: академік НАН України, доктор біологічних наук,

професор

Шуба Михайло Федорович,

зав. відділом нервово-мязевої фізіології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України.

Член-кореспондент НАН України, доктор біологічних наук, професор

Костерін Сергій Олексійович,

заст. Директора з наукової роботи та зав. відділом біохімії мязів Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України

Доктор біологічних наук, професор

Мірошниченко Микола Степанович,

зав. кафедрою біофізики Київського Національного Університету імені Тараса Шевченка.

Провідна установа: Національний медичний університет імені О.О.Богомольця

Захист дисертації відбудеться 28.02.2006 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.198.01 при Інституті фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України за адресою: 01024, Київ, вул. Акад. Богомольця,4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України за адресою: 01024, Київ, вул. Акад. Богомольця, 4.

Автореферат розіслано 26.01.2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Доктор біологічних наук Сорокіна-Маріна З.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Однією з перших описаних експериментаторами властивостей кальцієвих каналів, яка не укладалася в існуючі теоретичні уявлення і залишається неясною по сьогоднішній день, була надзвичайно висока залежність струму, протікаючого через кальцієві канали, від внутрішньоклітинної концентрації іонів Ca2+. Іони Ca2+ в субмікромолярних концентраціях впливали як на величину струму, протікаючого через канали, так і на селективність і потенціалозалежні параметри каналу (Kostyuk et al., 1983). Звичайно, така підвищена чутливість досліджуваного процесу до іонів Ca2+ асоціюється з високою спорідненістю звязування цих катіонів з білками-мішенями. Найчастіше аналогія проводилася з найпоширенішим з Ca2+-звязуючих блків - кальмодулином. Ці дослідження стимулювали розвиток уявлення про кальцієвий канал як про Ca2+ -зв'язуючий білок, яке частково підтверджується сучасними даними про первинну структуру канальної молекули. Саме з цієї точки зору деякі учені і пояснювали надзвичайно високу залежність Ca2+ каналів від внутрішньоклітинного Ca2+. З другого боку, висока чутливість досліджуваного процесу до концентрації вільного Ca2+ може визначатися і активацією цим катіоном ряду Ca2+-залежних ферментів, у тому числі і тих, що входять в ланцюжок метаболізму вторинних посередників із участю протеїнкінази-А або протеїнкінази-С (РК-А або РК-С) та Ca2+-залежних фосфатаз. Особлива роль в останній час приділяється участі Ca2+-залежної фосфатази – кальцинейрину, яка специфічно експресується в нервовій тканині, а отже може бути залучена в специфічні функції нейронів. Відносно участі процесів фосфорилування та дефосфорилування в модуляції активності кальцієвих каналів існує ряд робіт. Проте, із всієї сукупності отриманих даних, часто суперечливих, не можна зробити однозначного висновку про молекулярні механізми їх дії в регуляції потенціалокерованого транспорту Ca2+.

Не менша роль в останній час приділяється і функціональній ролі Ca2+- каналів. Одним із головних напрямів в цьому сенсі є вивчення ролі Ca2+-каналів в синаптичній передачі, а саме вивільненні нейротрансмітерів або екзоцитозі на простих моделях-таких як хромафінні клітини наднирника. По своєму походженню нейросекреторні хромафінні клітини мозкової речовини наднирників аналогічні постгангліонарним нейронам симпатичної нервової системи і тому можуть використовуватись як експериментальні моделі для дослідження синаптичної передачі. Наявність в цих клітинах різних типів Ca2+ каналів і цілого ряду популяцій везикул, що здатні приймати участь у екзоцитозі, та зручність в використанні цих клітин для проведення багатьох вимірювань одночасно дає можливість формувати різного типу модельні системи.

З іншого боку, як зараз стає відомим, Ca2+- канали приймають участь у розвитку і протіканні ряду нейрологічних захворювань. Так, було припущено, що вони залучені до протікання таких захворювань та станів, як епілепсія та ішемія/гіпоксія, під час яких внутрішньоклітинний Ca2+ сигнал викликає клітинну загибель або індукує зміни електричної збудливості нейронів, що може призводити до гіперзбудливості та синхронної активності багатьох нейронів. Тому дослідження в цьому напрямку є дуже перспективними.

Найбільш методично зручним для такого роду досліджень є використовування різних модельних систем, кожна з яких має свої переваги. В цьому відношенні використання нервових клітин (нейронів гіпокампу та дорсально-корінцевого ганглію (DRG нейронів) є дуже зручною моделлю для вивчення патологічних станів нервової системи, використання ідентифікованих нейронів молюсків Helix роmatia та гібридних клітин нейробластомигліоми (NG108-15) є вельми привабливими моделями для вивчення процесів регуляції активності Ca2+ каналів і, на кінець, застосування хромафінних клітин, як водночас моделі синапсу та секреторної клітини для вивчення ролі Ca2+ - каналів в синаптичних та секреторних процесах. Унікальну можливість вирішити поставлені завдання дозволяє застосування широкого кола методів, а саме: електрофізіологічних методів в конфігураціях whole-cell та cell-attached для вимірювань інтегрального струму та поодиноких каналів, флуориметричного, полярографічного, амперометричного, імуноцитохімічного, методу трансфекції, електронно-мікроскопічний, конфокальної мікроскопії та інших. Використання цих методів у комбінованих експериментах дають перевагу точно контролювати параметри, які впливають на перебіг досліджуваних процесів, таких як парціальний тиск кисню, концентрація Ca2+, вивільнення трансмітеру та інші.

В наш час дуже актуальною проблемою є вивченя механізмів розвитку паталогічного захворювання мозку – епілепсії та знаходження нових ентиепілептичних препаратів (AED) для лікування цієї хвороби. Серед таких препаратів дуже багато таких, що пов'язані із впливом на іонні канали, в тому числі на Ca2+ канали та внутрішньоклітинний Ca2+ гомеостаз. Існуючі дані про різноманітну природу та форми епілепсії свідчать про дуже велику складність в підборі фармакологічних агентів для лікування цього захворювання, навіть при відомій етіології. Тому в наш час продовжується бурхливий пошук нових фармакологічних препаратів, які б дозволили здійснювати ефективне лікування цієї хвороби. Якщо спочатку нові AED призначалися майже виключно для використовування у складі комбінованого лікування (в поєднанні з іншими антиконвульсантами), то останніми роками вони пропагуються як засіб монотерапії (ізольованого лікування) епілепсії. Крім того, передбачається, що AED другого покоління дозволяють у ряді випадків добитися контролю над нападами епілепсії, яка вважалася раніше рефрактерною. Саме ця обставина є визначаючою в сучасній эпілептології. Так, можна констатувати, що не дивлячись на інтенсивні дослідження в цій області та суттєвий прогрес у відкритті механізмів виникнення епілепсії та її чинників, залишається велика кількість не розв'язаних питань, особливо в галузі фармакології лікування епілепсії.

Таким чином, завдання з'ясування молекулярних механізмів регуляції активності кальцієвих каналів внутрішньоклітинними процесами фосфорилування/дефосфорилування, а також роль Ca2+ каналів в секреторній функції збудливих клітин та їх роль в розвитку та перебігу ряду патологій мозку є вельми актуальною; вирішення її сприятиме формуванню уявлень про фундаментальні принципи функціонування нервових та нейроендокринних клітин, а також може мати велике практичне значення у зясуванні механізмів виникнення патологій мозку (ішемія, епілепсія) та ендокринної системи, а також у розвитку нових фармакологічних препаратів, що використовуються в медичній практиці.

Зв'язок роботи із науковими програмами

Робота виконана в рамках наукової програми відділу загальної фізіології нервової системи Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України: "Молекулярні механізми, відповідальні за специфіку функцій різних мозкових структур", а також у відділі біофізики Макс-Планк Інституту Біофізичної Хімії (Гьоттінген, Німеччина), а також у відділі фармакології Лондонського Університету (Лондон, Великобританія) в рамках наукових міжнародних програм Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України.

Loading...

 
 

Цікаве