WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Особливості функціонального стану нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією (автореферат) - Реферат

Особливості функціонального стану нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією (автореферат) - Реферат

Таким чином, одержані результати вказують на зв'язок між активністю ангіогенезу РЯ та експресією білків генів-супресорів пухлинного росту BRCA1, p53 та p57 у його клітинах, що вказує на роль цих білків у регуляції ангіогенезу РЯ.

Вплив ІФН-α2b та цитостатиків на ендотеліоцити мікросудин

Обґрунтування можливості терапевтичного використання ріст-інгібуючих цитокінів (ІФН- α2b) з антиангіогенною метою

У експерименті із ендотеліальними клітинами мікросудин показано, що ІФН-α2b (Лаферон, „Біофарма", Україна та Інтрон А, „Шерінг", США) пригнічує їх проліферативний потенціал (ПП) у дозо-залежний спосіб. У низьких дозах (2,5-5,0 МО/мл) він пригнічував ПП ендотеліоцитів у 1,5 раза, а у вищих дозах (50-75 МО/мл) – у 1,5-2,0 рази, порівняно із контролем. Збільшення дози ІФН-α2b від 200 до 1000 МО/мл не призводило до зростання антипроліферативної дії цитокіна щодо ендотеліоцитів мікросудин. Проапоптотична дія Лаферону та Інтрону А на ендотеліоцити мікросудин була суттєвою у дозі 5,0 МО/мл. Натомість, антипроліферативна активність низьких доз Лаферону щодо ракових клітин ліній OVCAR-3 та MCF-7 була мінімальною чи відсутньою і починала проявлятись при збільшенні дози препарату до 5000 МО/мл. При вивченні впливу цитостатиків (цис-платину, циклофосфаміду та паклітакселу) на ПП ендотеліальних клітин мікросудин, продемонстровано їх виражену антипроліферативну дію у низьких дозах.

Отримані результати досліджень у системі in vitro та дані досліджень низки авторів про антиангіогенну дію ІФН-2b у системі in vivo (Slaton J. et al., 2001; Tedjarati S. et al., 2002; Streck J. et al., 2004) стали обґрунтуванням для пропозиції застосування цього цитокіна в новому „антиангіогенному режимі". Мішенню дії ІФН-2b в такому режимі є не пухлинні клітини, а ендотелій мікросудин. Новий режим застосування Лаферону наближається до „метрономної хіміотерапії" - використання низьких доз цитокіну щоденно протягом тривалого часу (6 – 10 міс.), чим забезпечується постійна присутність низьких концентрацій ІФН-2b в організмі.

Перші спроби застосування низькодозової терапії ІФН-2b у такому режимі проведено у першому гінекологічному відділенні ЛДОРЛДЦ. У рандомізоване дослідження включено 22 хворих із рецидивним некурабельним нерезектабельним хіміорезистентним РЯ. 12 хворим призначали Лаферон, а 10 отримували паліативну хіміотерапію алкераном. Режим введення Лаферону був наступним: 1 млн МО внутрішньом'язево чи підшкірно 1 раз на день, без перерви від моменту призначення (понад 6 міс.). Показами для включення хворих у дослідження були ознаки резистентності до попередньо застосованих схем ПХТ (цис-платин + циклофосфамід, цис-платин + паклітаксел, карбоплатин + паклітаксел) чи монотерапії паклітакселом, нерезектеабельність пухлин.

Термін спостереження за пацієнтками, що отримували таке лікування коливався від 3 до 24 міс. Часткову ремісію та стабілізацію спостерігали у 4 хворих, стабілізацію – у 7 пацієнток та прогресування – у 1 хворої. Основним побічним явищем, яке спостерігалось у пацієнток при терапії Лафероном у "метрономному режимі", був гіпертермічний синдром, який купувався прийомом парацетамолу.

Основними об'єктивними критеріями ефективності застосованого лікування Лафероном була стабілізація та зниження концентрації СА-125 у плазмі крові; підвищення індексу резистентності при доплерівському УЗД; стабілізація та полегшення ознак кишкової непрохідності; стабілізація та зменшення асциту, зниження продукції асциту; стабілізація росту та регресія пухлин у тазовій та черевній порожнині.

До основних суб'єктивних критеріїв ефективності терапії Лафероном у "метрономному режимі" ми відносили покращення загального стану, активності та самопочуття (із підвищенням величини індексу Карновського чи зниження ступеня важкості стану за ВООЗ); покращення апетиту, сну, послаблення обстипаційного синдрому. Завдяки такому лікуванню на 30% збільшена 2-річна виживаність і на 10 міс. - загальна тривалість життя хворих на РЯ.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вивчено прогностичну цінність мікроваскуляризації РЯ, експресією цитокінів ФНП-, ТФР-β та білків-супресорів пухлинного росту BRCA1, р53 та р57 при різній мікроваскуляризації РЯ, роль ТФР-β у ангіогенезі та обґрунтовано підхід до антиангіогенної терапії РЯ.

1. Злоякісні епітеліальні пухлини яєчника характеризуються гетерогенною мікроваскуляризацією, ступінь якої асоційований із агресивністю пухлинного процесу та пов'язаний з експресією цитокінів ФНП-, ТФР-β, білків-супресорів пухлинного росту BRCA1, р53 та р57.

2. Ступінь мікроваскуляризації тканини РЯ є фактором прогнозу загальної тривалості життя та 3- і 5-річної виживаності хворих на РЯ. Високий ступінь мікроваскуляризації РЯ визначає гірший прогноз для хворих, асоціюється із агресивністю пухлинного процесу (III – IV стадія), зростає у недиференційованому РЯ та при низькій диференціації його клітин.

3. Встановлено залежність ступеня мікроваскуляризації РЯ від продукції цитокіна ФНП-α клітинами пухлини, зокрема - між ступенем мікроваскуляризації РЯ та концентрацією ФНП-α у супернатантах первинних клітинних культур існує обернений зв'язок.

4. Встановлена регуляція ангіогенезу РЯ білками генів-супресорів пухлинного росту BRCA1, р53 та р57: активація ангіогенезу в пухлині асоційована зі зниженням експресії білка BRCA1 та р57 у клітинах РЯ та із гіперекспресією білка р53 у клітинах пухлини.

5

14

. Встановлено, що регуляторна щодо ангіогенезу активність цитокіна ТФР-β опосередкована експресією низки внутрішньоклітинних білків ендотеліальних клітин мікросудин. Ідентифіковано і проведено функціональний аналіз 54 білків та ідентифіковано білки, що взаємодіють із основним компонентом сигнального шляху ТФР-β – білком Смад3.

6. Показано, що інтерферон-α2b (Лаферон та Інтрон А) у низьких дозах (2,5 – 50 МО/мл) та цитостатики (цис-платин, циклофосфамід та паклітаксел) у низьких дозах пригнічують проліферацію ендотеліальних клітин мікросудин in vitro. Обґрунтовано можливість терапевтичного використання інтерферону-α2b (Лаферону) з антиангіогенною метою у "метрономному режимі" – у низьких дозах протягом тривалого часу (понад 6 міс.) - для комбінованого лікування хворих на хіміорезистентний РЯ, що підвищує загальну тривалість життя (на 10 міс.) та 2-річну (на 30%) виживаність хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оптимальним методом оцінки ступеня мікроваскуляризації РЯ є візуалізація мікросудин імуногістохімічним методом із використанням антитіл до фактора фон Віллебрандта (фактора VIII). Високий ступінь мікроваскуляризації РЯ (більше 75 мікросудин у 20 полях зору мікроскопу (1500)) визначає більш несприятливий прогноз хворих на РЯ. Ступінь мікроваскуляризації РЯ є фактором прогнозу загальної тривалості життя та 2-, 3- і 5-річної виживаності хворих.

2. При комбінованому лікуванні хіміорезистентного РЯ доцільним є застосування інтерферону-α2b (Лаферону) у "метрономному режимі" із антиангіогенною метою. Такий підхід підвищує загальну тривалість життя (на 10 міс.) та 2-річну виживаність хворих на 30%. Режим введення інтерферону-α2b (Лаферону) метрономний - 1 млн МО/день підшкірно чи дом'язево протягом тривалого часу (понад 6 міс.).

3. У практичній роботі онкогінеколога доцільною є оцінка ступеня експресії білка BRCA1 у клітинах РЯ для визначення прогнозу загальної тривалості життя та 1-, 3- і 5-річної виживаності хворих. Кращий прогноз для хворих визначається високим ступенем експресії білка BRCA1 у клітинах РЯ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1. Ломницька М.І., Володько Н.А. Активність ангіогенезу в раку яєчника: прогностичне значення, терапевтична мішень //Український радіологічний журнал.-2005.-Т.3,№13.-С.340-343. (Автор виконала забір пухлинного матеріалу, імуногістохімічне дослідження, аналіз результатів, оформлення статті).

  2. Ломницька М.І., Володько Н.А., Соломко Б.І., Білинський Б.Т. Вплив хіміотерапевтичного лікування на ангіогенез в раку яєчників //Здоров'я жінки.-2005.-Т.2,№22(2).-С.55-57. (Автор виконала забір пухлинного матеріалу, імуногістохімічне дослідження, аналіз результатів, оформлення статті).

  3. Ломницька М.І., Володько Н.А., Барилка В.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Зв'язок ангіогенезу в раку яєчника людини з експресією білків р53 і BRCA1, продукцією цитокінів ФНП- та ТФР-β //Онкологія.-2005.-Т.7,№3.-С.195-200. (Автор виконала інтраопераційний збір матеріалу, отримання первинних клітинних культур та їх супернатантів, імуногістохімічне дослідження, аналіз результатів, оформлення статті).

  4. Ломницька М.І., Володько Н.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Вплив низьких доз інтерферону-α2b і талідоміду на ендотеліальні клітини мікросудин: перспектива використання для антиангіогенної терапії при злоякісних захворюваннях //Онкологія.-2005.-Т.7,№2.-С.101-105. (Автор дослідила антипроліферативну та проапоптотичну дії, аналіз результатів).

  5. Ломницька М.І., Володько Н.А. Ангіогенез в раку яєчника: прогностична цінність ангіогенез асоційованих параметрів //Експериментальна і клінічна фізіологія та біохімія.-2005.-Т.2,№.30-С.36-43. (Автор виконала забір пухлинного матеріалу, імуногістохімічне дослідження, аналіз результатів, підготовку статті).

  6. Ломницька М.І., Володько Н.А. Цитокіни та тумор-супресорні білки в регуляції ангіогенезу ракової пухлини яєчника людини //Клінічна та експериментальна патологія.-2005.-Т.IV,№1.-С.51-55. (Автор виконала забір пухлинного матеріалу, отримання первинних клітинних культур, вимірювання концентрації цитокінів, імуногістохімічне дослідження, аналіз результатів, оформлення статті).

  7. Grimsby S., Jaensson H., Dubrovska A., Lomnytska M., Hellman U., Souchelnytskyi S. Proteomics-based identification of proteins interacting with Smad3: SREBP-2 forms a complex with Smad3 and inhibits its transcriptional activity //FEBS Letters.-2004.-V.577.-P.93–100. (Автор виконала ідентифікацію білків за пептидними спектрами, функціональні дослідження)

  8. Lomnytska, M., Lukiyanchuk, V., Hellman, U., Souchelnytskyi, S. Transforming growth factor-β1-regulated proteins in human microvascular endothelial cells identified by two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry //Proteomics.-2004.-V.4.-P.995–1006. (Автор виконала двомірний електрофорез білків, статистично обґрунтований відбір білків, ідентифікацію білків масс-спектрометрією, імуноблотування).

  9. Ломницька М.І., Володько Н.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Клінічні перспективи застосування прямих інгібіторів росту ендотеліальних клітин для терапії раку яєчника //Здоров'я жінки.-2003.-Т.4,№16(Ч.2).-С.28-31. (Автор виконала дослідження антипроліферативної дії досліджуваних препаратів, провела аналіз результатів і оформлення статті).

  10. Lomnytska M.I., Volodko N.A., Souchelnytskyi S.I., Bilynskyi B.T. Influence of IFN-alpha2b, TGFb1 and some chemotherapeutic agents on the proliferation of endothelial cells //Experimental Oncology.-2003.-V.25,№4.-Р.252-255. (Автор виконала дослідження антипроліферативної дії препаратів, аналіз результатів).

  11. Володько Н.А., Ломницька М.І., Піддубняк В.А., Барилка В.А., Білинський Б.Т. Клініко-прогностичне значення та регуляція ангіогенезу в раку яєчника //Acta Medica Leopoliensia.-2002.-№3.-С.51-56. (Автор виконала забір пухлинного матеріалу, отримання первинних клітинних культур, імуногістохімічне дослідження).

  12. Ломницька М. Ангіогенез в раку яєчника: регуляція та клініко-прогностичне значення //Тези ювілейного з'їзду ВУЛТ.-Чернівці, 2005.-С.285.

  13. Ломницька М. Регуляція та клініко-прогностичне значення ангіогенезу в раку яєчника //Матеріали ІХ Міжнародного конгресу студентів та молодих вчених.- Тернопіль, 2005.-С.122.

  14. Ломницька М. Визначення ступеня мікроваскуляризації раку яєчника: цитокінна регуляція та прогностичне значення //Тези 62-ї загальноуніверситетської студентської наукової конференції.-Львів, 2001.–С. 131-132.

  15. Ломницька М. Вплив фактора некрозу пухлин (ФНП) на ангіогенез в раку яєчника //Тези доповідей 61-ї загальноуніверситетської студентської наукової конференції.- Львів, 2000.–С. 87.

  16. Lomnytska M., Volodko N., Souchelnytskyi S., Bilynskyi B. Thalidomide, IFN-alpha, and cytostatics and antiangiogenesis therapy of ovarian cancer //Abstracts of the 1st Euro-Asian Congress in Gynecology&Obstetrics.-St. Petersburg, 2004.-P.52-53.

  17. Lomnytska M.I., Volodko N.A., Souchelnytskyi S.I., Bilynskyi B.T. Study of the potential antiangiogenic activity of some cytokines and cytostatics //Abstract book of the First (Inaugural) Ukrainian Congress for Cell Biology.-Lviv, 2004.-P.140.

  18. Lomnytska M.I., Volodko N.A Souchelnytskyi S.I., Bilynskyi B.T. Cytokines and cytostatics as potential agents for the antiangiogenesis therapy of ovarian cancer //Abstract book. 14th European Student's Conference of the Charite for Students and Young Doctors.- Berlin, Germany, 2003.-P.481.

  19. Ломницька М.I., Володько Н.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Цитокіни та цитостатики як потенційні агенти антиангіогенної терапії раку яєчникa //Тези міжнародного форуму „Онкологія-ХХІ".-Київ, 2003.-С.65-66.

  20. Ломницька М.I., Володько Н.А., Сушельницький С.І., Білинський Б.Т. Вивчення активності ангіогенезу, експресії р53 та BRCA1 у раку яєчника людини //Тези міжнародного форуму „Онкологія-ХХІ".-Київ, 2003.-С.38-39.

  21. Ломницька М.I., Володько Н.А., Барилка В.А., Піддубняк В.А., Білинський Б.Т. Цитокінна регуляція ангіогенезу в раку яєчника людини (Тези конференції „Проблеми онкоімунології", Київ) //Онкологія.-2003.-Т5,№2.-С.159.

  22. Souchelnytskyi S., Stasyk T., Iwahana H., Lomnytska M., Hellman U., Kanamoto T. Identification of new targets in TGF-β signaling using proteomics (HUPO 1st World Congress, 2002, France) //Molecular and Cellular Proteomics.-2002.-Vol.1, №9.-P.653.

  23. Souchelnytskyi S., Stasyk T., Iwahana H., Lomnytska M., Hassel S., Eichner A., Grimsby S., Hellman U., Kanamoto T. Proteome profiling of TGF-β signaling. (HUPO 2nd Annual &IUBMB XIX World Congress, 2003, Canada) //Molecular and Cellular Proteomics.-2003.-Vol.2, №9.-P.696.

  24. Souchelnytskyi S., Stasyk T., Iwahana H., Lomnytska M., Hassel S., Eichner A., Grimsby S., Hellman U., Kanamoto T. Proteome profiling of TGF-β signaling in cancer. //Abstract book of the Proteomic Forum.-Germany, 2003.-P.6.

  25. Ломницька М.I., Володько Н.А., Петрончак О.А., Білинський Б.Т. Цитокінна регуляція ангіогенезу раку яєчника людини, роль ТНФ-α та ТФР- //Тези доповідей X з'їзду онкологів України.-Ялта, 2001.-С.301.

  26. Ломницька М.I., Володько Н.А. Вивчення ступеня неомікроваскуляризації раку яйника людини та клініко-прогностичне значення //Тези доповідей Міжнародної медичної конференції студентів та молодих науковців.- Дніпропетровськ, 2001.-С.109.

  27. Lomnytska M.І., Volodko N.A., Barylka V.A., Piddubnyak V.A., Petronchak O.A. TNF: an angiogenesis-regulative factor in epithelial ovarian malignancy. //Abstract book. 11th European Student's Conference of the Charite for Students and Young Doctors.- Berlin, Germany, 2000.-P.116.

  28. Lomnytska M.І., Barylka V.A., PiddubnyakV.A., Petronchak O.A., Volodko N.A.Influence of Tumor Necrosis Factor (TNF) on Angiogenesis in Ovarian Cancer //Abstract book. 2nd International Medical Conference for Students and Young Doctors and 9th EMSA International Scientific Symposium.-Poland, 2000.-P.88.

Loading...

 
 

Цікаве