WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Синтезовано структурні аналоги адемолу, які містять N-піперазин, піперидин, морфолін заміщенні фрагменти. Деякі з них виявляють значний ноотропний ефект і відібрані для поглибленого дослідження.

Будова синтезованих сполук доведена методами ПМР, ІЧ спектроскопії, а також елементним аналізом.

Розроблено тимчасовий технологічний регламент на одержання субстанції препарату адемол, Тимчасові фармакопейні статті (субстанція і лікарська форма).

Адемол зареєстровано в Україні і дозволено його застосування в якості родостимулюючого та родопідсилюючого засобу.

Ключові слова: 1-алкокси-2,3-епоксипропани, 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли, кислоти Льюіса, адемол, в-адреноблокатори, утеростимулююча, анальгетична, транквілізуюча, ноотропна активність.

Короткий Ю.В. "Синтез и утеростимулирующая активность производных 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола". – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02. – фармацевтическая химия и фармакогнозия. – Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, 2005.

Диссертация посвящена созданию новых высокоэффективных лекарственных средств, обладающих утеростимулирующей активностью, на основе производных 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола.

С этой целью получены 1-алкокси-2,3-эпоксипропаны, которые при взаимодействии с вторичными аминами дают конечные продукты – 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолы. Показано, что при этом образуются только продукты "нормального" присоединения аминов к оксиранам в соответствии с правилом Красуского практически с количественным выходом.

Показана возможность синтеза данных соединений путем взаимодействия 1-диалкиламино-2.3-эпоксипропанов с вторичными и первичными спиртами в присутствии кислот Льюиса (SnCl4, BF3.Et2O), а также комплексов данных кислот с третичными аминами C6H5N.BF3, (CH3)3N.BF3. При этом раскрытие оксиранового цикла происходит только у наименее замещенного атома углерода.

Структура и индивидуальность полученных соединений доказана с помощью ИК, ПМР-спектроскопии, тонкослойной и газовой хроматографии, элементного анализа, а в ряде случаев – встречным синтезом.

Выяснены определенные закономерности связи "структура-биологическая активность". Наибольшей утеростимулирующей активностью обладали те соединения, где в качестве алкокси- заместителя находятся бутил, трет-бутил, ментил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, бензил, 3,4-диметоксибензил, 1-адамантилметил, 1-адамантилэтил, а в качестве диалкиламино группы – диэтиламин и морфолин. Соединения, содержащие диэтиламино группу были более активны, чем морфолинсодержащие аналоги, но они значительно токсичнее. Среди синтезированных соединений наиболее эффективным оказался 1-адамантилэтокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорид – адэмол.

Установлено, что адэмол выраженно стимулирует сократительную функцию матки разных лабораторных животных как беременных так и небеременных. Адэмол, являясь структурным аналогом -адреноблокатора анаприлина, превосходит его по утеростимулирующему эффекту на 2-3 порядка, приближаясь по активности к простагландинами Е2 и F2. Необходимо отметить, что адэмол менее токсичен чем простагландины Е2 и F2 (LD50 – 350 мг/кг) и по индексу терапевтической широты приближается к простагландину F2, превышая анаприлин по этому показателю в 74.6 раза. В отличие от ПГ F2 и Е2 и окситоцина, адэмол усиливает динамические сокращения матки, не оказывая существенного влияния на ее тонус, что является важным преимуществом по сравнению с другими утеростимулирующими средствами. Адэмол практически не влияет на сердечно-сосудистую систему матери и плода.

Показано, что адэмол потенцирует действие анаприлина, окситоцина, ПГ F2 и Е2 и наоборот. Адэмол проявляет конкурентный антагонизм к -адреномиметикам, что важно для комплексной терапии слабости родовой деятельности. Установлено, что адэмол обладает -адреноблокирующей активностью по отношению к неисчерченным мышцам и холиномиметическим эффектом (потенцирует действие ацетилхолина).

Адэмол обладает выраженной анальгетической активностью (ЕД50, 1.8 мг/кг, "горячая пластинка").

С помощью методик "открытого поля", тестов "залезания на сетку" и "вращающегося стержня" электродного поля, антагонизма с адреналином, коразолом и фениламином, реакции пассивного избегания (УРПИ) установлено, что адэмол обладает транквилизирующим эффектом и ЕД50 составляет 5.0 мг/кг, что соответствует седуксену. Адэмол обладает выраженной ноотропной активностью, превосходит тест-препарат пирацетам в 60-300 раз. Установлено, что адэмол по утеростимулирующему действию превосходит на 3 порядка препарат амиридин, который исходя из его механизма действия (калий ингибирующий и антихолиностеразный) предложен для лечения нарушений памяти (болезнь Альцгеймера). На основании этого можно предположить возможность использования адэмола для лечения этой болезни.

Установлено, что производные 1-адамантилэтокси-3-диалкиламино-2-пропанола, содержащие в качестве аминного фармакофорного фрагмента N-метилпиперазин, N-(2-гидроксиэтил)-пиперазин, N-(2-фторфенил)-пиперазин, N-(3-хлорфенил)-пиперазин, превосходят по ноотропному действию тест-препарат пирацетам в 1.4-1.7 раза. Интересно, что аналог адэмола по действию – 1-адамантилэтокси-3-диэтиламино-2-пропанол гидрохлорид обладает выраженным ноотропным действием. Данные соединения отобраны для дальнейших углубленных исследований.

Исследована возможность адэмола повышать репродуктивную функцию высокопродуктивных коров. Установлено, что адэмол повышает репродуктивную функцию коров в дозе 0.4 мг/кг в ранний послеродовой период, а также за 15 минут перед их осеменением в дозе 0.5-0.6 мг/кг. Кроме того, адэмол менее токсичен чем доцитол (анаприлин) и прозерин, которые используются для этих целей. Необходимо отметить, что в ходе исследований не было ни одного случая патологических отклонений в поведении животных.

Разработаны временные фармакопейные статьи (субстанция, лекарственная форма, 1 % раствор 2 мл), временный технологический регламент на получение субстанции адэмола.

Клинические испытания показали, что родостимуляция и родоусиление адэмолом было эффективно у 75.8 % пациенток. Отмечено, что роды при использовании адэмола проходят более физиологично, чем при использовании окситоцина. Адэмол хорошо переносится больными, не влияет на состояние плода и новорожденного и практически не вызывает побочных эффектов у рожениц.

Препарат адэмол зарегистрирован в Украине и разрешен к применению как родостимулирующее и родоусиливающее средство.

Ключевые слова: 1-алкокси-2,3-эпоксипропаны, 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолы, кислоты Льюиса, адэмол, в-адреноблокаторы, утеростимулирующая, анальгетическая, транквилизирующая, ноотропная активность.

Korotkij Yu.V. "Synthesis and utherostimulating activity derivatives of 1-alkoxy-3-dialkylamino-2-propanole". – The Manuscript.

The thesis for Ph.D. (Pharmacy), speciality 15.00.02. – Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. - National university of pharmacy, Kharkiv, 2005

The dissertation concerned with the synthesis and investigation of new aminopropanole derivatives.

Interaction between 1-alkoxy-2,3-epoxypropanes and secondary amines afforded corresponding 1-alkoxy-3-dialkilamino-2-propanoles.

Ring opening in 1-dialkylamino-2,3-epoxpropane by alcohols in the presence of Lewis acids was found as an alternative approach to the same alkoxy-aminopropanole derivatives.

Numerous biologically active compounds bearing utherostimulating effect have been found. Some structure - activity relationships for such a type compounds were declared.

The most effective 1-adamanthylethoxy-3-morfoline-2-propanole hydrochloride – ademol has unique combination of utherostimulating, analgetic, sedative and nootropic activities.

Structural analogs of ademol were also prepared and exceeded the nootropic activity of test-drug piracetam in 1.4-1.7 times.

Ademol was recommended by Ministry of Health Defence of Ukraine as a oxytoxic.

Key words: 1-alkoxy-2,3-epoxypropane, 1-alkoxy-3-dialkylamino-2-propanole, Lewis acids, ademol, analgetic, sedative, nootropic, oxytocic activity.

Loading...

 
 

Цікаве