WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Таблиця 2

Порівняльна характеристика препарату адемол з тест-препаратами родостимулюючої дії на не вагітних та вагітних (напередодні пологів) білих щурах

Сполука

ЕС50 ,моль/л

ЕД50 ,мг/кг

не вагітні

вагітні

не вагітні

вагітні

LD50, мг/кг

Індекс терапевт. широти

Адемол (38б)

2.8 . 10-8

1.0 . 10-8

0.1

0.05

350.0

7000.0

Анаприлін

2.0 . 10-5

8.0 . 10-6

1.0

0.8

75.0

93.8

Ізоверин

4.0 . 10-4

2.3 . 10-4

8.0

4.0

830.0

207.5

Простагландин Е2

4.0 . 10-9

2.8 . 10-10

0.02

0.01

245.0

24500.0

Простагландин F2

2.8 . 10-9

2.8 . 10-9

0.05

0.03

242.0

8066.0

Експериментально доведено, що адемол виразно стимулює скорочувальну функцію матки різних лабораторних тварин. Необхідно відмітити, що адемол менш токсичний ніж ПГ F2 та ПГ Е2. При дії адемолу утеростимулюючий ефект наростає поступово, підсилюючи тільки динамічні скорочення без істотного підвищення тонусу матки. Ця обставина є надзвичайно важливою, тому що підвищення тонусу матки при родостимуляції може призвести до гіпоксії плоду.

Адемол потенцює дію окситоцину, простагландинів Е2 та F2; останні в свою чергу потенціювали дію адемолу.

3. Синтез, фармакологічні властивості 1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлориду (адемол) та його структурних аналогів

Виходячи з перспективності сполуки 38б – адемол, нами було розроблено методику одержання адемолу:

Схема 8

Адемол виявляє собою білий порошок з температурою топлення 171-174 0С, легко розчинний в воді, спирті, практично нерозчинний в етері, гексані. Кристалізується з суміші ізопропанол-діетиловий етер (2:1).

В результаті доклінічних досліджень нами було встановлено, що адемол практично не має побічних ефектів, які б завадили його застосування в медичній практиці.

Адемол виявляє виражений конкурентний антагонізм по відношенню до -адреноміметиків, що має принципіальне значення для комплексної терапії пологів. Незважаючи на те, що адемол є структурним аналогом анаприліну, він практично не впливає на серцево-судинну діяльність. Встановлено, що адемол виявляє -адреноблокуючу активність та холіноміметичний ефект, тому що він потенціює дію анаприліну та ацетилхоліну.

Адемол в терапевтичних дозах виявляє -адреноблокуючу дію по відношенню до неісчерчених м'язів та не виявляє такої дії по відношенню ісчерченої мускулатури серця.

Встановлено, що адемол виявляє анальгетичний ефект (ЕД50 1.8 мг/кг, "гаряча пластинка").

Цікавим виявився вплив адемолу на центральну нервову систему (ЦНС). В ході досліджень із застосуванням стандартних методик "відкритого поля", "залізання на сітку" та "обертального стержня" встановлено, що адемол виявляє транквілізуючий ефект (ЕД50 5.0 мг/кг), що відповідає седуксену. Крім транквілізуючої дії адемол має виражений ноотропний ефект і перевищує тест-препарат пірацетам в 60-300 разів. Відомо, що препарат аміридин, який використовується для лікування порушень пам'яті (хвороба Альцгеймера) виявляє також утеростимулюючу дію. Це обумовлено його механізмом дії - інгібування калієвих каналів і антихолінестерази. За попередніми даними адемолу також притаманні дані властивості (табл.3).

Таблиця 3

Порівняльна характеристика фармакологічних властивостей адемолу та аміридину

Показник

Аміридин

Адемол

ЛД50

44 мг/кг

350 мг/кг

ЕС50 по матці

10-5 моль/л

10-8 моль/л

Стимуляція ЦНС

5-15 мг/кг

0.5-1.0 мг/кг

Пригнічення ЦНС

30 мг/кг

5 мг/кг

Виходячи з цього можна зробити висновок про доцільность подальшого вивчення фармакологічних властивостей адемолу як потенційного засобу для лікування хвороби Альцгеймера.

Синтезовано ряд структурних аналогів адемолу, які містять N-піперазин та піперидин заміщені 1-адамантилетокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли.

Схема 9

Дані сполуки були одержані нами шляхом взаємодії 1-адамантилетилгліцидилового етеру з вторинними амінами при нагріванні в ізопропанолі з подальшим обробленням реакційної маси спиртовим розчином HCl. Синтезовані сполуки безбарвні кристалічні речовини, легко розчинні в воді, погано в спирті, нерозчинні в діетиловому етері.

Всі синтезовані сполуки мають значний вплив на ЦНС. Найбільш виражену ноотропну дію виявляють сполуки, що містять N-метилпіперазин (48); N-(2-гідроксиетил)-піперазин (50); N-(2-фторфеніл)-піперазин (53); N-(3-хлорфеніл)-піперазин (58), які переважають по активності тест-препарат пірацетам в 1.4-1.7 разів. Цікаво, що структурний аналог адемола 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид (38а), який має високу утеростимулюючу дію, також виявляє значний ноотропний ефект.

Показано, що адемол підвищує відтворювальну здатність високопродуктивних корів в дозі 0.4-0.6 мг/кг і переважає тест-препарат доцитол (анаприлін) в 3.3 рази. Крім того, адемол в 4.6 рази менш токсичний ніж доцитол та прозерін. При обробці тварин адемолом не було жодного випадку патологічних відхилень в поведінці тварин та негативних реакцій організму. В терапевтичній і субтоксичній дозах препарату не властиві кумулятивні, ембріотоксичні, тератогенні, канцерогенні, мутагенні властивості - він є практично безпечним.

4. Клінічні випробування препарата адемол

На підставі фізико-хімічних властивостей адемолу, фармакологічної дії та доклінічних досліджень в співробітництві з ЗАТ ФФ "Дарниця" розроблена лікарська форма препарату адемол: 1 % розчин в ампулах по 2 мл.

Розроблені і затверджені ТФС на субстанцію препарату адемол (42У-126/46-1447-99) та лікарську форму (42У-1/125-1448-99).

В ході клінічних випробувань, проведених в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, було встановлено:

Родостимуляція та родопідсилення були ефективні у 75.8 % пацієнток. Переносимість адемолу у 93.8 % була дуже добра, у 6.2 % - добра. Побічні дії виникають рідко. Не було зафіксовано жодного випадку алергічних реакцій. Необхідно відмітити, що змінення параметрів скорочення-розслаблення при використанні адемолу ближче до фізіологічних пологів, ніж при використанні окситоцину. Відмічено, що адемол має також гемостачний і гіпотензивний ефекти, що дає можливість рекомендувати його для використання у вагітних з гіпертонією, а також ризиком маткових кровотеч при пологах.

Адемол зареєстровано в Україні. Регістраційне посвідчення N Р.03.01/02877 від 26.03.01 (лікарська форма), N Р.08.01/03548 від 30.08.01 (субстанція).

Адемол дозволено застосовувати в якості родостимулюючого та родопідсилюючого засобу (Наказ МОЗ України N 484 від 10.12.01).

Висновки

  1. Синтезовано ряд раніше невідомих похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які мають утеростимулюючу активність.

  2. Запропоновано новий метод одержання похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу при взаємодії 1-діалкіламіно-2,3-епоксипропанів з первинними та вторинними спиртами в присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O)

  3. Хімічна будова і склад синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, ПМР-, ІЧ- спектроскопії, а в деяких випадках - зустрічним синтезом.

  4. Встановлені певні закономірності залежності утеростимулюючої активності від хімічної структури 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу. Досліджено утеростимулюючу дію синтезованих сполук.

  5. По результатам фармакологічних досліджень знайдена нова високоефективна сполука - 1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид (адемол), яка має яскраво виражену утеростимулюючу активність. Розроблено тимчасовий технологічний регламент на одержання лікарського засобу адемол (субстанція) N 64-05417325-01-2001.

  6. По результатам фармакологічних дослідженнь, доклінічного вивчення та клінічних іспитів було встановлено наступне:

Loading...

 
 

Цікаве