WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Для підтвердження вищезгаданого нами були проведені додаткові дослідження. При нагріванні на протязі 10 г при 65 0С 5 кратного надлишку первинних та вторинних спиртів з 1-діалкіламіно-2.3-епоксипропанами з використанням в якості каталізаторів BF3.Py і BF3.N(CH3)3 (Merck) були виділені кінцеві сполуки з виходом 22-60 %, фізико-хімічні характеристики яких повністю збігаються з попередніми результатами. Крім того, утеростимулююча дія синтезованих сполук повністю ідентична.

В спектрах ПМР усіх синтезованих 1-алкіл(R-бензил)окси-3-діалкіламіно-2-пропанолів спостерігаються характерні для трьохспінової системи сигнали 1,3-дізаміщеного 2-пропанолу в фрагменті OCH2C*H(OH)CH2N. Спектр ПМР 1-бензилокси-3-морфоліно-2-пропанолу має відповідні сигнали (ДМСО-d6, ТМС), м.ч.: 7.34 – 5Н, С6Н5; 4.60 – 1Н, с, ОН; 4.48 – 2Н, с, С6Н5СН2. В даному випадку СН2 група, яка з'єднана з ароматичним кільцем, відповідає синглету, а не дублету дублетів, як у випадку 1-бензилокси-2.3-епоксипропану; 3.80 – 1Н, м, СН, СН2СН(ОН)СН2. Сигнал СН2-групи при етерному кисні ОСН2СН(ОН)СН2 має вигляд мультиплету при 3.37 м.ч. Фрагмент СН2ОСН2 морфолінового циклу має вигляд триплету при 3.54 м.ч. Хімічний зсув N(CH2)3 групи зареєстровано у вигляді складного мультіплету при 2.49-2.26 м.ч. через наявність поруч оптично активного атому вуглецю (рис. 2).

В ІЧ спектрах наявні характеристичні смуги поглинання (см-1, плівка) 3500-3200 – ОН; 2850-2975  асим. (СН2, СН3); 1150-1100  асим. R-O-R. Гідрохлориди відповідних аміноспиртів мають відповідні смуги поглинань при 3400-3200 (ОН); 2975-2850  асим. (СН2, СН3); 2700-2250 – R3NH+; 1150-1100  асим. – етерний зв'язок.

2. Утеростимулююча активність похідних 1-алкіл(R-бензил)окси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Дослідження утеростимулюючої активності та інших видів фармакологічної активності, доклінічні випробування синтезованих сполук були проведені в Інституті органічної хімії НАН України у відділі № 9 медико-біологічних дослідженнь під керівництвом д.м.н. Л.М. Зайцева. Антиамнестичні властивості були вивчені в Інституті фармакології АМН РФ під керівництвом проф. Середеніна С.Б., а також співробітниками Вінницького Національного медичного університету під керівництвом проф. Г.І. Степанюка. Вивчення підвищення відтворювальної здатності високопродуктивних корів вивчалось в Інституті розведення і генетики тварин під керівництвом д.с.-г.н. Й.З. Сірацького. Клінічні дослідження були проведені в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України д.м.н., проф. Ципкуном А.Г., д.м.н. Дашкевич В.Є., д.м.н. Коломійцевою А.Г.

Аналіз результатів вивчення утеростимулюючої дії дозволив виявити наступні закономірності в співвідношенні "будова-дія" в досліджуваних рядах сполук:

- найбільш активними похідними 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу виявились ті, котрі в якості амінного фрагменту містять морфолін та діетиламін. При цьому похідні, які містять діетиламін більш активні ніж ті, що містять морфолін, але вони значно токсичніші за останніх;

- сполуки, які містять піролідин, гексаметиленімін, піперидин, 4-метилпіперидин, 3,5-диметилпіперидин, 2,6-диметилморфолін, 2,6-диметилпіперидин, а також фрагменти -адреноблокаторів – ізопропіламін та третбутиламін практично не виявили утеростимулюючої дії.

В результаті вивчення похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які в якості алкокси групи містять аліфатичні та ациклічні замісники, нами встановлено наступні закономірності:

- подовження нормальних вуглеводних ланцюгів від С1 до С4 приводить до значного підвищення утеростимулюючої дії (21-23 а,б, 25 а,б);

- подальше подовження вуглеводних ланцюгів (С5, С6) приводить до зникнення зазначеного ефекту (28-29 а,б);

- введення в алкоксигрупу ізопропільного, трет-бутильного та ізобутильного замісників приводить до зниження утеротропної дії (24а,б; 27а,б) або до зворотнього ефекту – пригніченню скоротливої функції матки (26 а,б);

- введення в якості алкоксизамісників ментилу, 4-третбутилциклогексилу та 3,3,5-триметилциклогексилу значно підвищує утеростимулюючу дію.

Найбільш активною сполукою з цього ряду є 1-ментилокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид (30 а), яка по утеротропному ефекту в дослідах in vitro та in situ перевищує тест-препарат ізоверин у невагітних щурів в 20 та 16 разів, а у вагітних в 33.3 та 26 разів відповідно.

Відомо, що раніше для родостимуляції застосовувались такі лікарські засоби як прегнантол, ветразин, зілаїн. Третинні аміни 3,4-діметоксибензилпіперидин, 3,4,5-триметоксибензилпіперидин також виявляють значну утеростимулюючу дію. Проаналізувавши структурні властивості даних сполук, нами було здійснено модифікацію алкокси групи шляхом введення вищезгаданих бензильних фрагментів.

Вже при вивченні утеростимулюючих властивостей найбільш простих сполук ароматичного ряду, а саме 1-бензилокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлориду (33а) та його морфолінвмістного аналога (33б), нами була виявлена значна утеростимулююча активність в порівнянні з структурними аналогами аліфатичного та ациклічного рядів. Найбільш активною сполукою з цих похідних є 1-(3,4-діметокси)бензилокси-3-діетиламіно-2-пропанол гідрохлорид (35а) (табл.1). Наявність в ароматичному кільці однієї (34а,б) або трьох метокси груп (36а,б) приводить до зниження вищезгаданого ефекту. Сполуки, які мають в якості алкокси групи фрагменти 4-F-C6H4CH2; 4-Cl-C6H4CH2; 2-OCH3-C6H4CH2; 4-CH2=CH-CH2C6H4CH2; 2-Cl-C6H4CH2; 2-F-C6H4CH2, утеротропну дію практично не виявляють.

Таблиця 1

Порівняльна характеристика утеростимулюючої активності сполук 30а, 33а, 33б, 35а з тест-препаратами ізоверин та анаприлін в дослідах in vitro та in situ на білих щурах

Сполука

ЕС50 ,моль/л

ЕД50 ,мг/кг

не вагітні

вагітні

не вагітні

вагітні

LD50, мг/кг

Індекс терапевт. широти

Ізоверин

4.0 . 10-4

2.3 . 10-4

8.0

4.0

830.0

207.5

Анаприлін

2.0 . 10-5

8.0 . 10-6

1.0

0.8

75.0

93.8

30 а

2.0 . 10-5

5.0 . 10-6

0.5

0.3

230.0

766.7

33 а

1.0 . 10-6

0.5 . 10-6

0.4

0.3

270.0

900.0

33 б

5.0 . 10-6

1.0 . 10-6

0.8

0.5

620.0

1240.0

35 а

1.2 . 10-6

0.5 . 10-6

0.5

0.2

275.0

1375.0

Сполуки 30а, 33а, 33б, 35а перевищують по утеростимулюючій дії тест-препарати ізоверин та анаприлін, а в порівнянні з останнім ще і є менш токсичними (в 3-4 рази), завдяки чому мають більш високий індекс терапевтичної широти.

Виходячи з одержаних нами результатів та враховуючи те, що похідні 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які мають об'ємні замісники в алкокси групі (ментил, 4-третбутилциклогексил, 3,3,5-триметилциклогексил, бензил, 3,4-діметоксибензил), нами було вирішено ввести в алкокси групу замісник, що містить адамантан.

Відомо, що сполуки, які містять адамантильний фрагмент мають широкий спектр біологічної активності (противірусна, нейропротекторна, психостимулююча). При вивченні утеростимулюючої активності адамантилвмісних діалкіламінопропанолів було знайдено, що сполуки які містять адамантилметильний та адамантилетильний фрагменти (37-38 а,б), виявляють значну утеростимулюючу дію і наближаються за таковою до простагландинів. Подовження вуглеводневого ланцюга у вузлового атому вуглецю адамантана до С3-С4 приводить до значного зниження утеротропного ефекту (39-40 а,б). При цьому сполуки, які містять діетиламін, більш токсичні (в 3.6-3.8 рази) ніж морфолінвмістні аналоги.

Для подальшого вивчення нами була відібрана сполука (38 б) - 1-адамантилетокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид - Адемол (табл. 2).

Loading...

 
 

Цікаве