WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були представлені на конференції молодих вчених ІОХ НАН України, 1989 р., IX конференції молодих вчених з біоорганічної хімії та нафтохімії, ІБОНХ НАН України, 1994 р., науково-практичній конференції "Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине", м. Одеса, 1993 р., медичній секції міжнародного семінару м. Харків, 1994 р., XVII конференції з органічної хімії, м. Харків, 1995 р.

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано в 4 статтях, 1 авторському свідоцтві СРСР, в 6 патентах України і 4 тезах доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел (128 найменувань), додатків. Робота ілюстрована 20 схемами, 5 малюнками, 20 таблицями. Загальний обсяг дисертації складає 145 сторінок.

Основний зміст роботи

1. Синтез та фізико-хімічні властивості похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Відомо, що 1-алкіл(арил)окси-3-алкіламіно-2-пропаноли мають широкий спектр фармакологічної дії, значна кількість яких виявляє адреноблокуючу дію, що є основою лікування різних захворювань серцево-судинної системи. Один з них – анаприлін (1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанол гідрохлорид) знайшов певне застосування для лікування слабості пологової діяльності. З метою пошуку сполук з потенційною утеростимулюючою активністю і встановлення певної залежності "структура-фармакологічна дія" здійснено синтез рядів похідних алкоксидіалкіламінопропанолу шляхом модифікації структур адреноблокаторів , які відрізняються різними алкоксизамісниками у простій етерній групі так і використанням різних вторинних амінів.

Ключовими сполуками в одержані похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу є 1-алкокси-2,3-епокси пропани (алкілгліцидилові етери). Відомі основні методи одержання алкілгліцидилових етерів, які засновані на взаємодії спиртів в присутності кислотних (HClO4, H2SO4, SnCl4, ZnCl2, BF3.Et2O) та лужних каталізаторів (NaOH, KOH, алкоголяти).

При взаємодії спиртів з епіхлоргідрином в присутності кислих каталізаторів отримуються відповідні хлорзаміщені вторинні спирти, які далі після обробки основними реагентами дають відповідні алкілгліцидилові етери.

Схема 1

Слід відзначити, що в присутності кислотних каталізаторів реакція спиртів з епіхлоргідрином ускладнюється одержанням значної кількості продуктів поліконденсації згідно результатів власних дослідженнь та літературних даних.

Схема 2

Для зменшення кількості продуктів поліконденсації, реакцію спиртів з епіхлоргідрином в присутності кислот Льюіса ми проводили при більш низькій температурі (10-15 0С) з використанням сухих розчинників (гексан, гептан, пертолейний етер) з 3-4-кратним надлишком відповідного спирту. В разі реакцій епіхлоргідрина з ментолом, 3,3,5-триметилциклогексанолом, 4-t-бутилциклогексанолом в присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O) співвідношення спирт:епіхлоргідрин становить 1:1, так як надлишок вище згаданних спиртів викликає певні труднощі при одержанні кінцевих 1-алкокси-2,3-епоксипропанів.

Таким чином нами було одержано ряд 1-алкокси-2.3-епоксипропанів загальної формули

где R = CH3 (1); C2H5 (2); C3H7 (3); iC3H7 (4); C4H9 (5); (CH3)2СHCH2 (6); (CH3)3C (7); С5Н11 (8); С6Н13 (9); ментил (10); 4-третбутилциклогексил (11); 3,3,5-триметилциклогексил (12).

Одним з методів одержання 1-алкокси-2,3-епоксипропанів полягає у взаємодії епіхлоргідрину з відповідними алкоголятами. Але алкоголяти виявляють каталітичний вплив на розкриття епоксидного циклу з подальшим утворенням відповідних 1,3-дізаміщенних етерів гліцерину.

Схема 3

Для запобігання утворенню 1.3-дізаміщеннних етерів гліцерину, епіхлоргідрин береться з значним надлишком (5-8 разів). Робота з алкоголятами потребує спеціальних умов (абсолютовані розчинники), що перешкоджає широкому застосуванню цього методу.

Найбільш вдалим способом одержання 1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів полягає у взаємодії спиртів з надлишком епіхлоргідрину в 40-50 % розчині NaOH або КОН з застосуванням межфазних каталізаторів (МФК) (ТЕБА, ТБАБ, ТЕБАХ, (С4Н9)4N+HSO4-).

Цим методом нами були одержано ряд 1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів з виходом 74-95 %.

Схема 4

где R = C6H5CH2 (13); 4СН3ОС6Н4СН2 (14); 3,4(СН3О)2С6Н3СН2 (15); 3,4,5(СН3О)3С6Н2СН2 (16); AdCH2 (17); Ad(CH2)2 (18); Ad(CH2)2CH2 (19); Ad(CH2)3CH2 (20)

В спектрах цих 1-алкіл(бензил)окси-2,3-епоксипропанів спостерігаються характерні для АВХ системи сигнали 2,3-епокипропанового циклу. 1-Бензилокси-2,3-епоксипропан має сигнали (CDCl3, ТМС) м.ч. 2.61 (1м, dd, Ha); 2.77 (1H, т, Hb); 3.18 (1H, м, Hc); 3.44 (1H, dd, He); 3.74 (1H, dd, Hd). Присутність оптичного активного центру в оксирановому циклі і в наслідок обмеженого обертання навколо зв'язків С-С і С-О (С6Н5СН2О) робить не еквівалентними протони метиленової групи. Тому сигнали С6Н5СН2 мають вигляд дублету дублетів (4.59 м.ч.) (рис.1)

ІЧ-спектри усіх 1-алкіл(бензил)окси-2.3-епоксипропанів мають характерні частоти поглинання: (плівка, см-1) 3030-3050 асим. (СН); 2850-2975 асим. (СН2; СН3); 1460 асим. (СН3); 1275-1250 асим. (ROR), де R - алкіл, бензил; 1150-1100 асим. (СН2ОСН2); 950-810 асим. оксирану; 900-680  (Ar).

Синтез 1,2-аміноспиртів на теперішній час досить детально вивчено. Одним з головних і найбільш широко використованих методів полягає в розкритті епоксидного циклу в 1-алкокси-2,3-епоксипропанах амінами з одержанням відповідних цільових сполук:

Схема 5

В даному випадку атака нуклеофільним агентом відбувається по найменш заміщеному атому вуглецю з утворенням виключно вторинних спиртів, що узгоджується з правилом Красуського. Реакція каталізується водою та спиртами.

Синтезовані нами похідні 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу одержані взаємодією алкілгліцидилових етерів з надлишком відповідного аміну (діетиламін, морфолін) при кип'ятінні в середовищі етилового або ізопропілового спиртів на протязі 6-8 годин в присутності каталітичної кількості води. Контроль реакції здійснювався методом ГЖХ (Хром-5, колонка SE 30/5 %). Після упарювання спирту та надлишку аміну, нами одержані відповідні алкоксидіалкіламінопропаноли практично з кількісним виходом, які не потребують подальшого очищення. При цьому відсутні сполуки "аномального" розкриття епоксидного циклу – первинні аміноспирти.

Синтезовані 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли – безбарвні або злегка забарвлені рідини, розчинні в етері, спиртах. Більшість з них практично не розчинні у воді. Частина з синтезованих сполук не дає кристалічних хлоргідратів.

Таким чином нами було синтезовано ряд 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу.

Схема 6

де R - (С2Н5)2 (a), R - (СН2СН2)2О (б);

R = CH3 (21а,б); C2H5(22a,б); С3Н7 (23a,б); i-C3H7 (24a,б); С4Н9 (25a,б); (СН3)2СНСН2 (26a,б); (СН3)3С (27a,б); СН3(СН2)4 (28a,б); СН3(СН2)5 (29a,б); ментил (30a,б); 4-третбутилциклогексил (31а,б); 3,3,5-триметилциклогексил (32а,б); C6H5CH2 (33а,б); 4-СН3ОС6Н4СН2 (34а,б); 3,4-(СН3О)2С6Н3СН2 (35а,б); 3,4,5-(СН3О)3С6Н2СН2 (36а,б); AdCH2 (37а,б); Ad(CH2)2 (38а,б); Ad(CH2)2CH2 (39а,б); Ad(CH2)3CH2 (40а,б).

Нами знайдено, що при взаємодії надлишку первинних та вторинних спиртів з 1-діалкіламіно-2,3-епоксипропанами в присутності каталітичної кількості кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O) також утворюються 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропаноли.

Схема 7

де R - (С2Н5)2 (a), R - (СН2СН2)2О (б);

R = CH3 (21а,б); C2H5(22a,б); С3Н7 (23a,б); i-C3H7 (24a,б); С4Н9 (25a,б); (СН3)2СНСН2 (26a,б); СН3(СН2)4 (28a,б); СН3(СН2)5 (29a,б);

Імовірно, спочатку утворюється комплекс кислоти Льюіса з неподіленою парою електронів атому азоту, який і каталізує дану реакцію

При цьому оксирановий цикл розкривається біля найменш заміщеного атому вуглецю. Цим способом було одержано ряд похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу з виходом 20-70 %. Фізико-хімічні властивості (ПМР, ІЧ) сполук, одержаних цими способами ідентичні.

Loading...

 
 

Цікаве