WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаРізне → Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

Вплив ритмічної діяльності щитоподібної залози на стан оксидантної та антиоксидантної систем крові у хворих на алергодерматози - Реферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Короткий Юрій Васильович

УДК 547.435+615.256.5+615.21

Синтез і утеростимулююча активність похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

15.00.02. – фармацевтична хімія і фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних речовин Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник:

доктор хімічних наук, академік НАН України, професор Лозинський Мирон Онуфрійович, директор Інституту органічної хімії НАН України.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

Петро Овксентійович Безуглий.

Національний фармацевтичний університет, м. Харків, зав. кафедри фармацевтичної хімії.

доктор фармацевтичних наук, професор

Демченко Анатолій Михай-лович.

Чернігівський педагогічний університет ім. Т.Г. Шевченка, професор кафедри хімії.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра біологічної, біоорганічної та фармацевтичної хімії, м. Київ

Захист відбудеться " 25" листопада 2005 р. о 1000годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01. при Національному фармацевтичному університеті за адресою: (61002 м. Харків, вул. Пушінська, 53)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168 м. Харків, вул.. Блюхера 4)

Автореферат розісланий "22" жовтня 2005 р.

Вчений секретар Малоштан

Спеціалізованої Вченої ради Людмила Миколаївна

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Однією з важливих проблем охорони здоров'я вагітної, плоду та немовляти, зниження материнських і перинатальних захворювань та смертності є впровадження в практику охорони здоров'я нових високоефективних лікарських засобів, регулюючих скорочувальну діяльність матки. Кількість лікарських засобів, які застосовуються для лікування даних патологій репродуктивної системи людини на сьогоднішній час є недостатньою.

Зараз в світовій практиці для лікування слабості пологової діяльності широко застосовуються препарати природного походження груп окситоцину та простагландинів. Слід відмітити, що не зважаючи на високу утеростимулюючу дію, вони мають певні протипоказання; одержання цих сполук хімічним шляхом трудомістке, а простагландини Е2 і F, ще і до того, потребують спеціальних умов зберігання. З лікарських засобів синтетичного походження певне практичне значення має –адреноблокатор анаприлін. Виходячи з хімічної будови анаприліну (1-ізопропіламіно-3-(1-нафтокси)-2-пропанол гідрохлорид) та інших алкоксиаміноспиртів, виглядає перспективним модифікування похідних алкоксиалкіламінопропанолу з метою пошуку нових високоефективних утеростимулюючих засобів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Інститута органічної хімії НАН України з проблеми МОЗ України, а також Головного управління охорони здоров'я населення при Київській державній адміністрації (номер державної реєстрації 0199 U 003532).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є створення біологічно активних субстанцій на основі похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі:

  1. Модифікувати похідні алкоксиалкіламінопропанолів шляхом заміни фрагментів –адреноблокаторів на інші фармакофорні групи.

  2. Розробити нові методи синтезу похідних алкоксидіалкіламінопропанолу.

  3. Здійснити синтез, дослідити структуру і фізико-хімічні властивості алкоксидіалкіламінопропанолів серед аліфатичних, ароматичних та аліциклічних похідних.

  4. Встановити можливий зв'язок між будовою синтезованих сполук та утеростимулюючою активністю, відібрати перспективні сполуки для проведення доклінічних і клінічних випробувань з подальшим можливим їх клінічним застосуванням.

  5. Встановити можливе поєднання утеростимулюючих та інших фармакологічних властивостей в ряду похідних алкоксидіалкіламіно-пропанолу.

Об'єкт дослідження – біологічно активні похідні 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Предмет дослідження – 1-алкіл(R-бензил)окси-2,3-епоксипропани та продукти їх реакції з вторинними амінами (діетиламін, морфолін, N-заміщені піперазини, піперидини) та їх утеростимулююча активність.

Методи дослідження. Органічний синтез досліджуваних речовин з використанням реакцій алкілування, відновлення, приєднання, етерифікації та інші. Інструментальні методи дослідження органічних сполук: ПМР-, ІЧ- спектроскопія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, газо-рідинна хроматографія, елементний аналіз, дослідження біологічної дії речовин, аналіз та узагальнення результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Здійснено синтез нових похідних алкоксидіалкіламінопропанолу, які цікаві в якості утеростимулюючих засобів.

Запропоновано новий спосіб одержання алкоксидіалкіламінопропанолів шляхом взаємодії N,N-діалкіламіно-2,3-епоксипропанів з первинними та вторинними спиртами в присутності кислот Льюіса (SnCl4, BF3.Et2O), а також їхніх комплексів з третинними амінами.

З приблизно 200 синтезованих сполук вперше знайдено ряд похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, які виявляють значну утеростимулюючу дію.

Структура та індивідуальність досліджених речовин підтверджена даними ПМР-, ІЧ- спектроскопії, тонкошаровою, газо-рідинною хроматографією, елементним аналізом, а в деяких випадках зустрічним синтезом.

Вперше синтезовано новий оригінальний утеростимулюючий препарат адемол. Виявлено, що адемол має виражену дію на центральну нервову систему, що вигідно відрізняє його від інших утеротропних засобів.

Знайдено певні закономірності між хімічною будовою та утеростимулюючою дією, які можуть бути в подальшому застосовані в якості теоретичної основи пошуку нових біологічно активних речовин.

Одержано ряд нових N-піперазин-, піперидин- структурних аналогів адемолу, які виявляють виражену дію на центральну нервову систему.

Практичне значення одержаних результатів. Як результат, спрямованої модифікації структур –адреноблокаторів, одержано ряд нових похідних алкоксидіалкіламінопропанолів, які виявляють високу утеростимулюючу дію.

Запропоновано новий спосіб одержання речовин цього класу і досліджені їх фізико-хімічні властивості.

Поміж синтезованих речовин найбільш активним виявлений 1-адамантил- етокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлорид (адемол), який поряд з високою утеростимулюючою дією має анальгетичний, транквілізуючий та ноотропний ефекти, що не притаманно лікарськім засобам, які застосовуються для лікування слабості пологової діяльності.

Показана перспективність застосування адемолу для підвищення відтворювальної функції корів. Адемол потенційно може бути використаним також для лікування втрати пам'яті (хвороба Альцгеймера).

Деякі N-піперазин-, піперидин- заміщені структурні аналоги адемолу відібрані для подальшого вивчення впливу їх на ЦНС.

Розроблено тимчасовий технологічний регламент на одержання лікарського утеростимулюючого препарату адемол (ТТР 64-05417325-01-2001). Розроблено і затверджено тимчасові фармакопейні статті препарату адемол (ТФС 42У-126/46-1447-99 (субстанція) та ТФС 42У-1/126-1448-99 (лікарська форма)).

Адемол зареєстровано в Україні N.P. 03.01/02877 від 26.03.01 (лікарська форма, ампули 1 мл 2 % розчин), N.P. 08.01/03548 від 30.08.01 (субстанція)

Лікарський препарат адемол дозволено до застосування в медичній практиці в якості родостимулюючого та родопідсилюючого засобу (наказ МОЗ України, № 484 від 10.12.2001).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено пошук та аналіз літературних даних відносно синтезу та біологічних властивостей похідних алкоксидіалкіламінопропанолів; виконана експериментальна частина роботи. Результати фізико-хімічних (ПМР-, ІЧ-спектроскопія, хроматографія), медико-біологічних досліджень оброблені, проаналізовані і систематизовані автором. В наукових працях, опублікованих зі співавторами Л.М. Зайцевим, М.О. Лозинським, І.І. Красавцевим, А.Г. Ципкуном, Б.М. Клебановим, Г.І. Степанюком, Н.І. Волощук, В.В. Юшковою, С.В. Сергєєвим, О.П. Драчук, Г.Г. Погребним, Й.З. Сірацьким, В.А. Загорієм, особистий внесок здобувача полягає в розробці методів синтезу 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, підтвердження структури цих сполук, встановлення зв'язку між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин. Дисертантом особисто розроблено метод синтезу адемолу, запропоновано методи контролю якості препарату, на основі яких спільно з дослідним виробництвом ІОХ НАН України, ЗАТ "Дарниця" та Інститутом фармакології та токсикології АМН України, розроблені і затверджені тимчасові фармакопейні статті (на субстанцію та лікарську форму), тимчасовий технологічний регламент на одержання субстанції лікарського препарату адемол.

Loading...

 
 

Цікаве