WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Колоректальний рак: етіопатогенетичні чинники, особливості клінічної картини, діагностика та тактика лікування - Лекція

Колоректальний рак: етіопатогенетичні чинники, особливості клінічної картини, діагностика та тактика лікування - Лекція

Анаеробні бактерії метаболізують стероїди, солі жовчних кислот значно інтенсивніше аеробних мікробів. Особливе значення придається анаеробу - clostridium paraputrificum, який руйнує стероїдні структури з утворенням хімічних канцерогенів. Цей мікроб переважає в кишковій флорі груп ризику на РТК. Навпаки, деяке протективне значення має більше споживання овочів, калію і кальцію. Збільшують ризик розвитку раку прямої кишки солі натрію. На досить великих когортах хворих РТК (3500 чоловік) і контрольній групі (7000 чоловік) показана слаба протективна дія споживання кави. Пояснюють це зниженням секреції жовчі. Значення підвищеного чаювання в збільшенні або зменшенні захворюваності РТК не доведене.

Є роботи, що показують збільшення ризику виникнення РТК у робочих пивзаводів, а також у споживаючих різні види алкогольних напоїв в непомірних кількостях. В роботах останніх років звернуто особливу увагу на канцерогенну роль різних консервантів та стабілізаторів у продуктах харчування.

Резюмуючи ж інформацію про роль харчування в етіології РТК можна уявити собі таку послідовність подій: підвищене споживання тваринних жирів і білків впливає на композицію кишкової флори, відбувається зміна сапрофітної колібацилярної на гнилісну, остання інтенсивно руйнує стероїди, жовчні кислоти, утворюючи при цьому канцерогенні або коканцерогенні з'єднання, а рафіновані вуглеводи, знижений вміст рослинної клітковини створюють кращі умови для контактів канцерогенних агентів зі слизовою кишечника, сповільнюючи пасаж калу.

Досягнення останніх років в галузі молекулярної генетики дозволили пролити світло на механізми розвитку РТК.

У близько 6% випадків РТК носить характер спадкового, при цьому виділяють два різновиди: рак, що виникає із спадкових аденоматозних і гамартомних поліпів та сімейний неполіпозний РТК.

Сімейний аденоматозний поліпозхарактеризується появою у віці приблизно 25 років сотень і тисяч дрібних поліпів по всьому товстому кишечнику, які до 35-ти річного віку малігнізуються. Синдроми Туркота і Гарднеране мають суттєвих клінічних відмінностей з вищеописаною картиною сімейного аденоматозного поліпозу. Відмінності лише в тому, що при синдромі Туркота крім змін з боку товстого кишечника можуть бути ще пухлини мозку, а при синдромі Гарднера - пухлини щитовидної залози, наднирників, печінки, жовчних протоків, десмоїди. Ризик злоякісної трансформації у таких хворих досягає 100%. Ген, відповідальний за це захворювання, ідентифікований в довгому плечі 5-ої хромосоми, він отримав назву - ген аденоматозного поліпозу ободової кишки, АРС (adenomatous poliposis coli).

До спадкових гамартомних поліпозів відносять синдром Пейтца-Турена-Єгерса, який проявляється одночасним ураженням кишечника та порушенням пігментації шкіри, ювенільний поліпоз, який характеризується появою схильних до малігнізації поліпів у дитячому віці.

Середнеполіпозного сімейного РТК, який ще носить назву синдром Лінча, виділяють 2 різновиди: тип "а"- рак виникає тільки в товстій кишці і тип "в"- одночасно можуть виникнути пухлини в ендометрії, або в шлунку, мозку, молочній залозі чи сечостатевій системі. У 70% цих хворих виявляються мутації MMR (mismatch repair) генів - hMSH2 і hMLH1, які в нормі кодують розпізнавання мікросателітарних похибок в двоспіральній ДНК та ресинтез її нормальної нитки і розташовані у короткому плечі 2-ї та 3-ї хромосом.

До найбільших досягнень фундаментальної науки в області, що розглядається, потрібно віднести ідентифікацію генетичних змін при спорадичному (не спадковому) раці товстої кишки, яка дала можливість приступити до розробки генної терапії цього захворювання в багатьох онкологічних центрах і науково-дослідних лабораторіях найбільших фармацевтичних компаній.

Уперше модель колоректального канцерогенезу була представлена в літературі Vogelstein et al. в 1988 році. У подальшому ця модель зазнала уточнень і зараз визнається, що вона правильно акумулює генетичні зміни і спірно описує послідовність цих змін. Модель колоректального канцерогенезу представлена нижче.

Ген АРС (аденоматозного поліпозу кишки) розташований в довгому плечі 5 хромосоми, він відповідальний за розвиток тисяч аденом у хворих сімейним поліпозом). Мутація цього гена у майбутніх хворих спорадичним неспадковим РТК веде до гіперпроліферації нормального епітелію - це початок РТК. Цитогенетичним вираженням мутації цього гена є втрата алелі в 5-ій хромосомі.

Утворення ранніх аденом - другий етап в розвитку РТК, який пов'язують з мутованим колоректальним раковим геном (МСС) і метилюванням ДНК. Ген МСС розташований теж у 5 хромосомі, він грає важливу роль в передачі сигнальної трансдукції. Метилювання ДНК необхідне для регуляції експресії генів і важливе для метаболізму цитозин нуклеотидів. У ДНК клітин аденом міститься менше метильних груп, ніж в клітинах нормальної слизової. Гіпометилювання згідно сучасних уявлень доповнює клітинну генетичну нестабільність.

Перехід ранніх аденом в проміжні зумовлений генами ras. Трансформуючі гени сімейства ras розташовані в короткому плечі 12 хромосоми (К-ras) і 1–шій хромосомі (М-ras). Мутації цих генів виявляються у 45-50% хворих РТК. При аденомі розміром менше за 1 см мутації гена зустрічаються у 10% хворих, при розмірах більше за 1 см - у 50%. Мутації характеризуються підміною амінокислот в 12,13 і 61 позиціях структури гена, що приводить до розладів трансдукції. Ras гени пов'язані з внутрішньою поверхнею клітинної мембрани і гідролізом нуклеотидів гуаніну (перетворенням трифосфатів у дифосфати).

Втрата алелі в 18 хромосомі відмічається у 70% хворих РТК і 50% хворих з пізніми аденомами. Втрачена алель звичайно містить ген DCC (D від слова deleted - втрачений, CC - рак ободової кишки). DCC - це супресорний ген, білок якого поверхневий глікопротеїн, відповідальний за процеси клітинної адгезії. Зниження експресії гена DCC веде до розсіювання пухлинних клітин. DCC визначається при ракові без метастазів, і його експресії немає при метастатичних формах.

Мутаціями гена Р-53 пояснюються делеції в 17 хромосомі. Амінокислотні підміни внаслідок мутації спостерігаються в 5-8 позиціях структури гена. Супресорний ген Р-53 гальмує клітинну прогресію і трансформацію.

Таким чином, при РТК встановлена чітка концепція причини його виникнення, як наслідку дії вторинних ендогенних канцерогенів на фоні генетичної предиспозиції.

Фактори ризику та передракові захворювання

Забезпечити раннє виявлення РТК можливо при проведенні ретельно спланованих скрінінгових програм у всього населення віком понад 45 років – анкетування, аналіз калу на скриту кров, поглиблене обстеження при позитивних результатах. Такі державні програми проводяться у США та ряді країн Західної Європи, однак вони вимагають значних фінансових затрат при досить невисокій ефективності.

В умовах запровадження в Україні інституту сімейних лікарів найбільш оптимальним нам видається виявлення та ретельний нагляд за пацієнтами підвищенного ризику захворіти на РТК та хворих передраковими захворюваннями. З наведених вище даних про етіопатогенез РТК можна зробити висновок про основні фактори, які необхідно враховувати при формуванні груп підвищенного ризику: так званий "західний" тип дієти, множинний поліпоз та РТК у кровних родичів, перенесені важкі форми гострих кишкових інфекцій, а також вік понад 55 років, оскільки в цей період відбуваються інволютивні зміни у слизовій шлунку, що призводить до пониження продукції соляної кислоти і, як наслідку, зміни мікрофлори, пониження захисних властивостей слизової у самому товстому кишечнику, а також функціонального стану іммуної системи.

Передракові захворювання

З нашої точки зору до облігатного передраку слід віднести хворих з множинним поліпозом, а також з ворсинчастими поліпами, до факультативного - при виявленні одиночних аденоматозних та дизрегенераторних поліпів, хворих більше ніж 10 років на хронічні запальні процеси у товстому кишечнику: хронічний неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона.

Loading...

 
 

Цікаве