WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Ревматоїдний артрит у дітей: сучасні погляди на патогенез, клініка, діагностика, диференційна діагностика, лікування - Лекція

Ревматоїдний артрит у дітей: сучасні погляди на патогенез, клініка, діагностика, диференційна діагностика, лікування - Лекція

Основні медіатори запалення мають макрофагальне походження. В стимульованих МФ активується транскрипція генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення. Медіатори запалення: FNO, β-ланцюги, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, індуцибельна синтетаза оксиду азоту (і NOS), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Більшість генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення, пригнічуються глюкокортикостероїдами (ГК). Внутрішньоклітинні рецептори до ГК, які визначають регуляцію генної активності, в неактивному стані зв'язані з білками теплового шоку.

В патогенезі РА одну із важливих ролей відіграє активація циклу арахідонової кислоти. Під впливом специфічних кіназ активується цитозольна фосфоліпаза А2, яка звільнює арахідонову кислоту із фосфоліпідів клітинних мембран.

Лейкотрієни синтезуються нейтрофілами (LTB4), еозинофілами (LTС4), лейкоцитами, моноцитами, МФ, опасистими клітинами ендотелієм. Вони сприяють збільшенню капілярного кровоплину (розширення артеріол, підвищення проникливості капілярів, спазм посткапілярних венул), активують ендотеліальні клітини і трансендотеліальну міграцію лейкоцитів, посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, стимулюють дегрануляцію нейтрофілів, еозинофілів, активують тромбоцити. Лейкотрієни і простагландин Д2 поряд з гістаміном є основними медіаторами реакції гіперчутливості ІІ типу.

Під впливом ЦОГ арахідонова кислота метаболізується в простагландин PGH2. Утворення останнього не є органоспецифічним і протікає однаково в усіх органах і тканинах шляхом перетворення лабільного PGH2: в мембранах тромбоцитів – в тромбоксан А2, в ендотелії судин - в простагландин PGH2, в мембранах клітин головного мозку в PGD2, у везикулярних залозах – в PGЕ2 і PGF2.

Утворення простагландинів відбувається в нейтрофілах, клітинних системи мононуклеарних фагоцитів, ендотелії судин. Простагландини впливають на усі фази запалення: розширення і збільшення проникливості судин, посилення локальної гемодинаміки, ексудацію, підвищену чутливість клітин до гістаміну і брадикініну, сенсибілізацію центрів терморегуляції гіпоталамусу до дії пірогенів, підвищення синтезу і секреції цитокінів. Метаболітом циклооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти є і тромбоксани, зокрема тромбоксан А2. Останньому властива здатність агрегації тромбоцитів, вазоконстрікції, активації тромбоцитів і виходу вмісту їх гранул, підвищують рівень синтезу FNO і ІЛ.

Існує і третій шлях (за участю цитохрому РУ50) оксигенації арахідонової кислоти, який визначає продовження продукції простагландинів у вогнищі запалення навіть у випадку повної блокади ЦОГ нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Поява в тканинах суглобів розчинних протеаз зв'язана з ексудацією нейтрофілів, активацією клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Протеази запускають каскад реакцій класичного і альтернативного шляхів активації комплементу. В результаті утворюються анафілотоксини С4а, С3а, С5а, які впливають на такі ланки запалення:

    • індукція і вихід гістаміну із гранул опасистих тканин;

    • посилення локальної гемодинаміки шляхом розширення м'язів судин і підвищення порозності капілярів;

    • посилення фагоцитозу;

    • активація і хемотаксис лейкоцитів.

В синовіальній рідині ступінь комплементу корелює з кількістю в ній лейкотрієнів.

Наступний каскадний процес під дією протеаз – це утворення із кініногенів кінінів. Виділено три кініногени в гепатоцитах: високо-, низькомолекулярні і Т-кініноген. Кініни:

    • підвищують проникливість судин;

    • посилюють місцевий кровообіг і скорочення гладких м'язів;

    • стимулюють метаболізм арахідонової кислоти;

    • взаємодіють із системою комплементу (утворення С5а);

    • підвищують фагоцитарну активність нейтрофілів.

Під впливом тканинних протеаз активізується згортання крові. Утворений фібрин стимулює проліферацію фібробластів, що веде до подальшого прогресування проліферативних явищ в суглобах.

У відповідь на антигенний стимул або ушкодження МФ ендотеліальні клітини починають синтезувати оксид азоту (NO), який викликає вазодилатацію і посилює місцевий кровообіг.

NO, синтезований в МФ визначає їх бактерицидну активність, викликає утворення вільних радикалів у позаклітинному просторі і ушкодження тканин.

Лімфоїдна фаза. Безпосереднім наслідком секреції активованими клітинами розчинних медіаторів запалення є хемотаксис і ексудація в порожнину суглобу різних клітин: зразу нейтрофілів, надалі лімфоцитів. Синовіальна оболонка інфільтрується лімфоцитами, плазматичним клітинами, МФ. Серед лімфоцитів переважають Тсh з ознаками активації. Враховуючи можливе значення білків теплового шоку (hsp) у розвитку ЮРА надається значення наявності в організмі хворих особливої субпопуляції Тл с γδ+ Т-клітинним рецептором (ТсR), які реагують з названими протеїнами, сприяючи їх елімінації.

Лімфоїдна інфільтрація зумовлює формування синовіальної оболонці "зародкових" центрів (по аналогії з лімфоїдними фолікулами лімфатичних вузлів). В них відбуваються усі класичні стани активації, проліферації, клональної селекції лімфоцитів і утворення В-л, які синтезують поліклональні аутоантитіла. Спектр аутоантитіл є досить різноманітним:

    • РФ (IgM, IgG, IgA) направлений проти Fc-фрагменту IgG. Виявляється частіше при поліартикулярному варіанті (7-14%). Основним субкласом РФ є IgG4.

    • Антиядерні антитіла (ANA) – частіше (75%) це антигістонові; антитіла до кардіоліпіну (50%), антитіла проти ліпіду А, ін.

Поява аутоантитіл приводить до формування імунних комплексів (ІК), які осідають в уражених тканинах, сприяючи активації комплементу і повторному запуску каскаду запальних реакцій, хронізації процесу.

Агресивна і деструктивна фази зумовлені проліферацією фібробластів, деградацією суглобового хряща, утворенням ревматоїдного паннусу (грануляційної тканини із фібробластів, капілярів, моноцитів (МФ і колагену). Активовані клітини ревматоїдного паннусу виділяють протеолітичні ферменти і цитокіни, в т.ч. активуючі остеобласти. Все це веде до розвитку деструктивних явищ в тканинах суглобів. Розвитку останніх в тканинах суглобів сприяє порушення обміну синовіальної рідини (з підвищенням активності в ній лізосомальних ферментів) і збільшення внутрішньосуглобового тиску, що веде до порушення трофіки хряща. Внаслідок резорбції хряща, кісткової тканини, заміщення їх фіброзною грануляційною тканиною (деструктивна фаза) є порушення рухомості суглоба, його деформація, розвиток остеопорозу і анкілозів. Основне значення в розвитку остеопорозу при ЮРА належить дисбалансу про- і протизапальних цитокінів, а зниження рухової активності хворих, тривала терапія ГК сприяє його прогресуванню. Виявлена пряма залежність між частотою виникнення остеопенії і остеопорозу і тривалістю захворювання.

Факторами ризику, що підвищують ймовірність тяжких уражень суглобів поряд з тривалою персистенцією синовіїту, є генетично детерміновані порушення регуляторної функції імунної системи, що приводить до активації клону аутореактивних клітин, нездатних локалізувати запальну реакцію, а також з антигенними особливостями етіологічного фактора (білки теплового шоку мікробів).

В даний час запропоновано багато концепцій вірусного походження ЮРА і РА. Певну роль в розвитку захворювання відіграють віруси – краснухи, вітряної віспи, грипу АН2N2, вірус Епштейна-Барра (ЕВV), цитомегаловірус (СМV), Т-лімфотропний вірус людини типу І (НТLV-1), віруси гепатиту В і С, парвовірус В19, мікоплазма, хламідії, кишкова мікрофлора. Вважають, що у дітей ЮРА є генетична схильність до посиленої відповіді на ЕВV. Підтвердженням цьому є виявлення відносно з великою частотою у пацієнтів АТ до ЕВV, в т.ч. АТ до нуклеарного агенту (ЕВNА), який кодується ІR-3 вірусного геному. Вірусний геном ЕВV з великою частотою виявлено у клітинах крові і синовіальній оболонці.

Дискусійним є питання про роль МБТ, як тригера захворювання у дітей із генетичною схильністю до нього.

Однак більшість вірусних артритів є гострими і їх клінічна картина характеризується артралгіями. Відомий артротропний вплив вірусу краснухи. Ряд досліджень суглобової Е.С. доказали персистенцію асоціації вірусів, зокрема групи Коксакі, краснухи, аденовірусів. Вірусоносійство гепатиту В (наявність Нbs Ag у сироватці крові і особливо у синовіальній рідини впливає на клінічні прояви ЮРА, посилюючи ексудативний компонент і зумовлюючи часті рецидиви захворювання. Очевидно, віруси виконують роль індуктора аутоімунного процесу, стимулюючи синтез антитіл і пригнічуючи Т-клітинну ланку імунітету.

Loading...

 
 

Цікаве