WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Ревматичні захворювання: системний червоний вовчак, дерматоміозит, склеродермія, ювенільний ревматоїдний артрит. Сучасні погляди на патогенез. особлив - Реферат

Ревматичні захворювання: системний червоний вовчак, дерматоміозит, склеродермія, ювенільний ревматоїдний артрит. Сучасні погляди на патогенез. особлив - Реферат

Етіологія і патогенез.

Етіологія і патогенез ЮРА повністю не вивчені. В розвитку захворювання в даний час виділяємо ряд гіпотез – генетична детермінованість, інфекція, дисбаланс в імунній системі.

Генетична детермінованість ЮРА асоціюється з другим класом генів головного комплексу гістосумісності HLA (90%), DR1, DR4/DW4, DW14, DW15), за даними Лук'янової О.М. - В27, В35, DR6, DR8, DQW1, DP2. Окремі із антигенів (DR4) визначають тяжкість захворювання, гіперпродукцію ревматоїдного фактору і ерозивні зміни в суглобах. Носійство НLF DR3 визначає розвиток побічних реакцій на препарати базисної терапії. Окремі з цих антигенів взаємозв'язані з геном імунної відповіді.

Найбільш ймовірно, що розвиток захворювання у кожного окремого пацієнта зумовлений дією цілого комплексу генетично детермінованих факторів, зв'язаних з різними ланками виникнення і прогресування аутоімунних реакцій.

В основі розвитку ЮРА є значні порушення імунної відповіді з дисбалансом кількісного і якісного складу імунокомпетентних клітин з порушенням їх функціональної активності клітинної кооперації.

Важливе значення у прогресуванні суглобових уражень при ЮРА має імунозапальний процес у синовіальній оболонці. При цьому активація та агресивна проліферація синовіальних клітин, суглобових макрофагів модулюється різними колонієстимулюючими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокінами, продуктами метаболізму арахідонової кислоти та іншими медіаторами, що синтезуються в т.ч. і клітинами мієлоїдного ряду кісткового мозку. В результаті імунних порушень В-лімфоцити продукують агрегований Іg G, який вступає в реакцію антиген-антитіло. На змінений ІgG плазматичні клітини синовіальної оболонки виробляють антитіла – ревматоїдний фактор (РФ)- Іg G і Іg М. Ревматоїдний фактор взаємодіє з Іg утворюючи ІК, які викликають активацію системи згортання крові, індукують продукцію цитокінів (ІL, FNO), активізують фракції комплементу. Це веде до розвитку імунозапального процесу в тканинах суглобів та внутрішніх органів.

Отже, аутоімунний патогенез РА (дещо різний при окремих формах захворювання) в цілому можна представити у вигляді послідовних (не обов'язково реалізованих у кожного пацієнта) фаз: ініціації, медіаторної, лімфоїдної, агресивної і деструктивної.

Фаза ініціації пов'язана з активацією лімфоїдних клітин синовіальної оболонки суглобів. Антигенний стимул залишається неіндефікованим, можливо, проявляється дія різних антигенів, їх комбінації. Одним із основних антигенів, які викликають Т-клітинну відповідь при ревматичних захворюваннях, є білки теплового шоку мікроорганізмів (heat shock protein – Hsp). Найбільш ймовірним є попадання мікробів у тканини суглоба через макрофаги, які мігрують з судинного русла.

Сприяють появі аутореактивних клонів Т-лімфоцитів при РА: попередня імунізація екзогенним білком, модифікація власного білка, до якого відсутня імунологічна толерантність, утворення комплексів аутологічних протеїнів з ад'ювантами.

Медіаторна фаза: незалежно від первинного антигенного стимулу антиген-презентуючі клітини (макрофаги - МФ синовіальної оболонки) і активовані Т-лімфоцити синтезують і секретують цитокіни, інші речовини, які сприяють розвитку запального процесу. Ці речовини об'єднують в чотири основні групи:

    • метаболіти ліпідного обміну, утворені із фосфоліпідів клітинних мембран (ФАТ, метаболіти арахідонової кислоти – простагландини, лейкотрієни, тромбоксани);

    • розчинні протеази, що приймають участь в розвитку трьох каскадних процесів генерації кінінів;

    • оксид азоту – потенційний ендогенний вазодилататор;

    • група поліпептидів, що приймають участь в міжклітинних взаємодіях;

    • цитокінів (зокрема FNO, інтерлейкіни).

Основні медіатори запалення мають макрофагальне походження. В стимульованих МФ активується транскрипція генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення. Медіатори запалення: FNO, β-ланцюги, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, індуцибельна синтетаза оксиду азоту (і NOS), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Більшість генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення, пригнічуються глюкокортикостероїдами (ГК). Внутрішньоклітинні рецептори до ГК, які визначають регуляцію генної активності, в неактивному стані зв'язані з білками теплового шоку.

В патогенезі РА одну із важливих ролей відіграє активація циклу арахідонової кислоти. Під впливом специфічних кіназ активується цитозольна фосфоліпаза А2, яка звільнює арахідонову кислоту із фосфоліпідів клітинних мембран.

Лейкотрієни синтезуються нейтрофілами (LTB4), еозинофілами (LTС4), лейкоцитами, моноцитами, МФ, опасистими клітинами ендотелієм. Вони сприяють збільшенню капілярного кровоплину (розширення артеріол, підвищення проникливості капілярів, спазм посткапілярних венул), активують ендотеліальні клітини і трансендотеліальну міграцію лейкоцитів, посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, стимулюють дегрануляцію нейтрофілів, еозинофілів, активують тромбоцити. Лейкотрієни і простагландин Д2 поряд з гістаміном є основними медіаторами реакції гіперчутливості ІІ типу.

Під впливом ЦОГ арахідонова кислота метаболізується в простагландин PGH2. Утворення останнього не є органоспецифічним і протікає однаково в усіх органах і тканинах шляхом перетворення лабільного PGH2: в мембранах тромбоцитів – в тромбоксан А2, в ендотелії судин - в простагландин PGH2, в мембранах клітин головного мозку в PGD2, у везикулярних залозах – в PGЕ2 і PGF2.

Утворення простагландинів відбувається в нейтрофілах, клітинних системи мононуклеарних фагоцитів, ендотелії судин. Простагландини впливають на усі фази запалення: розширення і збільшення проникливості судин, посилення локальної гемодинаміки, ексудацію, підвищену чутливість клітин до гістаміну і брадикініну, сенсибілізацію центрів терморегуляції гіпоталамусу до дії пірогенів, підвищення синтезу і секреції цитокінів. Метаболітом циклооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти є і тромбоксани, зокрема тромбоксан А2. Останньому властива здатність агрегації тромбоцитів, вазоконстрікції, активації тромбоцитів і виходу вмісту їх гранул, підвищують рівень синтезу FNO і ІЛ.

Існує і третій шлях (за участю цитохрому РУ50) оксигенації арахідонової кислоти, який визначає продовження продукції простагландинів у вогнищі запалення навіть у випадку повної блокади ЦОГ нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Поява в тканинах суглобів розчинних протеаз зв'язана з ексудацією нейтрофілів, активацією клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Протеази запускають каскад реакцій класичного і альтернативного шляхів активації комплементу. В результаті утворюються анафілотоксини С4а, С3а, С5а, які впливають на такі ланки запалення:

    • індукція і вихід гістаміну із гранул опасистих тканин;

    • посилення локальної гемодинаміки шляхом розширення м'язів судин і підвищення порозності капілярів;

    • посилення фагоцитозу;

    • активація і хемотаксис лейкоцитів.

В синовіальній рідині ступінь комплементу корелює з кількістю в ній лейкотрієнів.

Наступний каскадний процес під дією протеаз – це утворення із кініногенів кінінів. Виділено три кініногени в гепатоцитах: високо-, низькомолекулярні і Т-кініноген. Кініни:

    • підвищують проникливість судин;

    • посилюють місцевий кровообіг і скорочення гладких мязів;

    • стимулюють метаболізм арахідонової кислоти;

    • взаємодіють із системою комплементу (утворення С5а);

    • підвищують фагоцитарну активність нейтрофілів.

Під впливом тканинних протеаз активізується згортання крові. Утворений фібрин стимулює проліферацію фібробластів, що веде до подальшого прогресування проліферативних явищ в суглобах.

У відповідь на антигенний стимул або ушкодження МФ ендотеліальні клітини починають синтезувати оксид азоту (NO), який викликає вазодилатацію і посилює місцевий кровообіг.

NO, синтезований в МФ визначає їх бактерицидну активність, викликає утворення вільних радикалів у позаклітинному просторі і ушкодження тканин.

Лімфоїдна фаза. Безпосереднім наслідком секреції активованими клітинами розчинних медіаторів запалення є хемотаксисі ексудація в порожнину суглобу різних клітин: зразу нейтрофілів, надалі лімфоцитів. Синовіальна оболонка інфільтрується лімфоцитами, плазматичним клітинами, МФ. Серед лімфоцитів переважають Тсh з ознаками активації. Враховуючи можливе значення білків теплового шоку (hsp) у розвитку ЮРА надається значення наявності в організмі хворих особливої субпопуляції Тл с γδ+ Т-клітинним рецептором (ТсR), які реагують з названими протеїнами, сприяючи їх елімінації.

Лімфоїдна інфільтрація зумовлює формування синовіальної оболонці "зародкових" центрів (по аналогії з лімфоїдними фолікулами лімфатичних вузлів). В них відбуваються усі класичні стани активації, проліферації, клональної селекції лімфоцитів і утворення В-л, які синтезують поліклональні аутоантитіла. Спектр аутоантитіл є досить різноманітним:

    • РФ (IgM, IgG, IgA) направлений проти Fc-фрагменту IgG. Виявляється частіше при поліартикулярному варіанті (7-14%). Основним субкласом РФ є IgG4.

    • Антиядерні антитіла (ANA) – частіше (75%) це антигістонові; антитіла до кардіоліпіну (50%), антитіла проти ліпіду А, ін.

Loading...

 
 

Цікаве