WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Тієнопіридини у лікуванні і профілактиці ускладнень атеротромбозу. Оригінальні та генеричні препарати: чому надати перевагу? - Реферат

Тієнопіридини у лікуванні і профілактиці ускладнень атеротромбозу. Оригінальні та генеричні препарати: чому надати перевагу? - Реферат

інгібуючи ЦОГ-1, впливає лише на один шлях активації тромбоцитів, тобто тромбоксан (ТХА2). Доречною видалась його комбінація з препаратами, що впливають на інші механізми. Серед таких засобів ефективним, безпечним і зручним для тривалого застосування є клопідогрель (Плавікс) [16]. Клопідогрель і його попередник тиклопідин належать до тієнопіридинів, основою дії яких є антагонізм до аденозин-5-дифосфат рецепторів. Ці препарати є незворотними інгібіторами тромбоцитів, що діють впродовж всього періоду їх життя. Клопідогрель відрізняється від тиклопідину наявністю в своїй структурі додаткової карбоксиметильної групи. Молекула клопідогрелю вміщує асиметричний атом вуглецю, що зумовлює існування двох енантіомерів (R i S). Дослідження показали, що активним сполученням клопідогрелю є S-енантіомер, і це означає, що вміст R-енантіомеру повинен чітко контролюватися в субстанції клопідогрелю [12]. Непряме порiвняння вказало на низьку кістково-мозкову токсичнiсть клопiдогрелю, а тиклопідин через вираженість побічних ефектів вимагає тривалого лабораторного контролю і поступово сходить із терапевтичної арени. Крiм того, на вiдмiну вiд клопiдогрелю, застосування тиклопiдину при ГIМ не доказане. Тиклопiдiн та клопiдогрель структурно подiбнi і механiзм їхньої дiї полягає не лише в iнгiбуваннi АДФ-iндукованої агрегацiї, а також в агрегації, зумовленій тромбіном і колагеном. Блокуючи рецептори до АДФ, препарати цієї групи попереджаують внутрішньоклітинне виникнення сигналів, які призводять до активації GP IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів. Крім цього, попереджуючи ці сигнали, тієнопіридини гальмують експресію адгезивних молекул на поверхні тромбоцитів. Тієнопіридини не беруть участі в обміні арахідонової кислоти, а отже - не впливають на обмін простацикліну судинної стінки. Гальмуючи ефекти АДФ, що вивільняється з гранул, і перешкоджаючи подальшому вивільненню вмісту цих гранул, тієнопіридини перешкоджають агрегації, що викликається й іншими агоністами, такими як фактор активації тромбоцитів, колаген, низькі концентрації тромбіну. На АДФ рецептори діє не самий клопідогрель, а один із його метаболітів. Великомасштабними дослідженнями було доведено, що для досягнення швидкого ефекту необхiднi ударнi дози, зокрема для клопідогрелю - 300 мг. Було продемонстровано, що антитромботичний ефект такої дози препарату на фоні вживання аспірину у людини проявляється вже через 90 хвилин, а через 6 годин сягає такого самого рівня, як після 10-денного тривалого сумісного прийому клопідогрелю й аспірину.Фармакодинамiчнi ознаки клопідогрелю подiбнi до аспірину. Кумулятивна антитромбоцитарна iнгiбiцiя відновлює функцiю тромбоцитiв через 5-7 днiв пiсля вiдмiни препарату, а викликане цим зниження активності тромбоциту зберігається протягом всього його життя. Тобто, після відміни препарату його антитромбоцитарний ефект утримується ще 7 днів. Це пояснює рекомендації припиняти прийом препарату за 5 днів до АКШ. Дефект тромбоцитарного протеїну, який не відновлюється під час 24-годинного інтервалу, незважаючи на короткий період життя тромбоцитів, потребує застосування клопідогрелю 1 раз на день. Під час застосування клопідогрелю в дозі 100 мг чи тиклопідину в дозі 500 мг час кровотечі зростає в 1,5-2 рази. Тиклопідин в дозі 500 мг виявляє повільніший антитромбоцитарний ефект порівняно з клопідогрелем, що зумовлює непридатність застосування тиклопідину при ГКС. Крім того, тиклопідин потребує ретельного лабораторного контролю кожні 2 тижні протягом 3 місяців поспіль через кістково-мозкову токсичність. На різних тваринних моделях тромбозу було продемонстровано, що клопідогрель і аспірин потенціюють дію один одного. Ось чому доречною є комбінація антитромботичних агентів з різним механізмом дії, зокрема інгібітора циклооксигенази і блокатора рецепторів до АДФ [8]. Клопідогрель вважається особливо перспективним антитромбоцитарним препаратом, в зв'язку з чим його ефективність активно вивчалася і була продемонстрована в ряді великих рандомізованих багатоцентрових досліджень. Зокрема, в дослiдженнi САРRIЕ (1996) було з'ясовано, що клопiдогрель є ефективнiшим за аспiрин для вторинної профiлактики атеротромбозу [3, 4, 7]. Порівнювалась ефективність клопідогрелю і аспірину щодо попередження ішемічного інсульту, інфаркту міокарда чи судинної смерті у 19 185 хворих з ознаками атеросклеротичних уражень судин (анамнестично перенесений ІМ, інсульт, захворювання периферичних артерій). Середня тривалість спостереження становила 1,9 роки. До прийому клопідогрелю 75 мг/добу і аспірину 325 мг/добу були рандомізовані відповідно 9599 і 9586 хворих. Основний результат дослідження - зниження відносного ризику виникнення цих подій при використанні клопідогрелю по відношенню до аспірину становило 8,7 % (р = 0,043). Перевага клопідогрелю була відчутнішою в групі хворих з периферичним атеросклерозом, частота подій була на 23,8 % меншою, ніж у групі аспірину. Ризик кровотеч був дещо вищим в групі аспірину, можливо, через застосування його високих доз. Результати субаналізу CAPRIE продемонстрували, що клопідогрель характеризується вищою ефективністю, ніж аспірин, при застосуванні у пацієнтів з високим ступенем ризику, зокрема, серед пацієнтів, що перенесли операції реваскуляризації. У пацієнтів з діабетом також відмічали помітний успіх у лікуванні клопідогрелем, причому більшу вираженість зниження абсолютного ризику спостерігали у хворих з інсулінзалежним діабетом. Цей факт узгоджується зприпущенням, що при цукровому діабеті тромбоцити мають більш виражений протромбогенний потенціал, а також відповідає даним про більш високу ефективність у них інгібіторів GP IIb/IIIa рецепторів. Таким чином, клопiдогрель в дозi 75 мг є альтернативою аспiрину за наявностi протипоказань до застосування низьких доз аспірину у пацiєнтiв з високим ризиком судинних i цереброваскулярних подiй. Рацiональною також є комбiнацiя аспiрину та клопiдогрелю у хворих з гострим коронарним синдромом, оскiльки в цьому випадку має мiсце ефект синергiзму. Найбільш цікавий результат САРRIЕ - клопідогрель є безпечним препаратом, отже, у аспірину з'явилась адекватна заміна. Стало зрозумілим, що у випадках, коли показана тривала антитромбоцитарна терапія і за якихось причин не може бути використаний аспірин, слід призначати клопідогрель. Як результат, в керівництвах з лікування ГКС БП ST (гострий коронарний синдром без підвищення сегмента ST) з'явилися рекомендації застосовувати клопідогрель у разі неможливості використання аспірину. Проте місце клопідогрелю в лікуванні ГКС БП ST стало більш визначеним після закінчення дослідження СURE [8, 14], в якому вивчався ефект препарату при нестабiльнiй стенокардiї та не-Q-IМ (2001). Дослiдження продемонструвало, що при ГКС клопiдогрель в поєднаннi з аспiрином є ефективнiшим, нiж монотерапiя аспiрином. В групi клопiдогрель + аспірин, порiвняно з плацебо (аспiрин), на 20 % знижувався вiдносний ризик серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту - 1-ї первинної точки (р < 0,001) та на 16 % серцево-судинної смертi, IМ, iнсульту та рефрактерної iшемiї - 2-ї первинної точки (р < 0,001). Таким чином, перевага комбінованої терапії проявилася досить рано, з першого дня було відмічено достовірне відносне зниження (на 34 %) загального числа таких подій, як серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт, рефрактерна чи тяжка стенокардія. Відповідно результати СURE свідчать про доцільність поєднання аспірину і клопідогрелю від початку лікування хворих з ГКС. Якщо абстрагуватися від високої вартості препарату, результати СURE визнають доцільним застосування клопідогрелю в більшості випадків ГКС БП ST. При урахуванні цієї вартості, комбінація аспірину і клопідогрелю є виправданою у пацієнтів з більш високим ризиком ускладнень. Щодо побiчних ефектiв у групах порівняння, ризик смертельних кровотеч та геморагiчних iнсультiв залишався однаковим; за
Loading...

 
 

Цікаве