WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Нейрогуморальні “мішені” для лікування хронічної серцевої недостатності - Реферат

Нейрогуморальні “мішені” для лікування хронічної серцевої недостатності - Реферат

ХСН: дослідження Rales
Більш повна блокада РААС у хворих з ХСН досягається також при застосуванні антагоністів альдостерону, в доповнення до інгібіторів АПФ. Альдостеронсинтезується у клубочковій зоні кори наднирників. Це найпотужніший з відомих мінералокортикоїдних гормонів в організмі людини, який має вагоме значення у патогенезі ХСН і є одним із маркерів її тяжкості. Механізми посиленого утворення альдостерону у хворих з ХСН різноманітні:
- активація РААС і ангіотензину ІІ - провідний фактор збільшення синтезу альдостерону у хворих з ХСН;
- гіпоксія тканин внаслідок зниження серцевого викиду є потужним стресовим фактором і активізує утворення стероїдів у наднирниках;
- при зменшенні хвилинного об'єму кровообігу та об'єму циркулюючої крові подразнюються об'ємні та осмотичні рецептори серця і судин, що, в свою чергу, стимулює секрецію альдостерону;
- при підвищенні центрального венозного тиску подразнення барорецепторів правого передсердя і порожнистих вен також може сприяти утворенню альдостерону з переходом внутрішньосудинного Na+ і води у міжклітинний простір;
- істотне зменшення серцевого викиду, об'єму циркулюючої крові і внутрішньосудинного об'єму рідини супроводжується гіперсекрецією альдостерону;
- важливим фактором зростання вмісту альдостерону у хворих з ХСН є також функціональний стан печінки. Порушення функції печінки при застійній ХСН зумовлює сповільнення метаболізму альдостерону. Відтак його концентрація у плазмі крові збільшується в 3-4 рази. Отже, вторинний гіперальдостеронізм при ХСН зумовлений не лише збільшенням секреції, а й порушеннями інактивації гормону.
Добре відомий ефект альдостерону полягає у затримці натрію, а відтак рідини, нирками в обмін на виділення калію і магнію. У свою чергу, при втраті іонів K+ і Mg2+ на фоні порушення структури міокарда у хворих з ХСН можуть виникати шлуночкові аритмії і раптова смерть. Під впливом альдостерону зростає також реабсорбція іонів Na+ у тонкому кишківнику і слинних залозах. Через рецептори в серці і судинах циркулюючий і тканинний альдостерон сприяє активації фібробластів, посиленню утворення колагену і формуванню інтерстиціального фіброзу міокарда. А це, в свою чергу, призводить до збільшення жорсткості лівого шлуночка, посилення діастолічної дисфункції міокарда і ХСН.
Механізм дії ААС полягає не лише у конкурентній блокаді несприятливих впливів альдостерону на рівні рецепторів у різних органах і системах, а й у гальмуванні біосинтезу цього гормону. У клінічній практиці використовують лише один препарат із групи ААС - спіронолактон (верошпірон). Донедавна його здебільшого призначали при ХСН з рефрактерним набряковим синдромом як сечогінний засіб, а також з метою корекції гіпокаліємії на фоні масивної терапії петлевими діуретиками.
Після впровадження інгібіторів АПФ у 80-х роках спіронолактон перестали розглядати як базисний засіб лікування ХСН, тим більше, що його поєднання з інгібіторами АПФ вважали небезпечним через можливий розвиток гіперкаліємії. Цей препарат переважно використовували за тяжкої ХСН, коли необхідні високі дози петлевих діуретиків, які нерідко викликають гіпокаліємію, тоді як оптимальні терапевтичні дозування інгібіторів АПФ збільшують небезпеку гіпотензії.
З початку 90-х років дослідники дедалі більше цікавилися групою ААС. Спочатку було встановлено значення вмісту альдостерону як незалежного провісника прогнозу виживання хворих з ХСН. Та найбільш переконливим аргументом на користь ширшого застосування спіронолактону при ХСН став виявлений феномен "вислизування" альдостерону (ймовірно, також ангіотензину ІІ та інших компонентів нейрогуморальної системи) при тривалому лікуванні інгібіторами АПФ. Тобто ефект блокади утворення альдостерону після початку прийому інгібіторів АПФ зберігається нетривало і пізніше поступово зменшується. Очевидно, далі включаються альтернативні шляхи активації нейрогуморальної системи у хворих з ХСН (ймовірно, на тканинному рівні): 1) утворення ангіотензину ІІ без участі АПФ і 2) синтез альдостерону не через ангіотензин II, а через інші механізми.
Ще однією перевагою ААС, порівняно з іншими засобами лікування ХСН, виявилася здатність цих препаратів запобігати інтерстиціальному і периваскулярному фіброзу, а відтак - процесам ремоделювання в міокарді і судинах. Причому такий ефект забезпечували навіть малі дози спіронолактону.
Таким чином, до середини 90-х років сформувалося чимало підстав для перегляду уявлень про механізми дії антагоністів альдостерону та розширення сфери застосування цих препаратів при ХСН. Зважаючи на сприятливі ефекти ААС на нейрогуморальну систему, ремоделювання серця і судин, ефективність та безпеку тривалого застосування у малих дозах, можна було припустити, що спіронолактон поліпшить виживання хворих з ХСН.
Для перевірки цієї гіпотези було здійснено рандомізоване дослідження RALES [15]. У нього включили 1663 пацієнтів з ХСН ІІІ-ІV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації і ФВ ЛШ Ј 35 %. На фоні базисного лікування інгібітором АПФ, петлевим діуретиком і, в більшості випадків, дігоксином 822 пацієнтам рандомізовано призначили спіронолактон, а 841-му - плацебо. Первинною кінцевою точкою була смерть від усіх причин. Вторинні кінцеві точки: випадки смерті від захворювання серця і госпіталізації, зумовлені захворюванням серця, а також зміни функціонального класу ХСН. У дослідження не включали пацієнтів з вадами серця, нестабільною стенокардією, печінковою недостатністю, вмістом креатиніну > 221 ммоль/л, калію > 5,0 ммоль/л.Хворі, рандомізовані в групу спіронолактону, спочатку отримували 25 мг препарату один раз на добу. Через 8 тижнів допускали збільшення дози спіронолактону до 50 мг у випадку прогресування ХСН і за відсутності гіперкаліємії.
У групі плацебо протягом періоду дослідження померло 386 пацієнтів (46 %), у групі спіронолактону - 284 (35 %). Застосування ААС на фоні базисної терапії ХСН дозволило зменшити кількість летальних випадків на 30 % (відносний ризик смерті 0,70; 95 % довірчий інтервал 0,60-0,82), госпіталізацій - на 36 %. Сприятливий вплив препарату не залежав від ФВ ЛШ, етіології ХСН (ішемічна чи неішемічна), концентрації креатиніну в сироватці, віку, супутнього прийому інгібіторів АПФ чи серцевих глікозидів. Ризик смерті внаслідок серцевих причин зменшився на 31 %, зумовленої прогресуванням ХСН - на 35 %, раптової смерті - на 29 %.Середня доза препарату в групі спіронолактону склала 26 мг. Середній термін спостереження - 24 місяці. Дослідження припинили на 18 місяців раніше від запланованого терміну з огляду на очевидні сприятливі ефекти терапії ААС. У зв'язку з побічними ефектами припинили прийом препарату 8 % пацієнтів у групі спіронолактону і 5 % - у групі плацебо. При застосуванні спіронолактону в малій дозі не спостерігали клінічно вагомої гіперкаліємії; дещо частіше виникала лише гінекомастія у чоловіків. Таким чином, блокада рецепторів
Loading...

 
 

Цікаве