WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаМедицина → Регуляція секреції підшлункової залози - Курсова робота

Регуляція секреції підшлункової залози - Курсова робота

чоловічої та жіночої статі. Найбільш частими клінічними ознаками хвороби є біль у животі (практично у 100 % пацієнтів), нудота і блювота, які зустрічаються приблизно у 80 % випадків нападів гострого спадкового панкреатиту.
Тривалість нападу складає близько 3-5 днів, інтервал між рецидивами - від кількох місяців до кількох років. Клінічна картина не відрізняється від гострого панкреатиту іншої етіології. Часто при спадковому панкреатиті в панкреатичних протоках знаходять камені (близько 50 % хворих). Крім того, при спадковому панкреатиті нерідко виявляють амінокислоти в сечі - аміноацидурію. Частіше всього виявляють цистин, лізин та аргінін.
Найбільш типовими ускладненнями спадкового панкреатиту є мальабсорбція, яка спостерігається в 10-15 % хворих (розвивається пізно, в середньому через 33 роки від початку хворобу), а також цукровий діабет, який зустрічається у 10-25 % пацієнтів. Набагато частіше зустрічаються пору-шення толерантності до вуглеводів (40 %), псевдокісти, які виникають значно частіше, ніж при панкреатиті іншої етіології (5-10 %), а також рак підшлункової залози.
Традиційно діагноз спадкового панкреатиту базувався перш за все на виключенні основних етіологічних факторів, зокрема, зловживання алкоголем та наявність жовчних каменів, а також на виключенні гіперліпідемії, в першу чергу І, ІІ і ІV типів, при яких панкреатит виникає в 15-40 % випадків, гіперпаратиреоїдизму, при якому у 10-15 % хворих спостерігається пошкодження підшлункової залози, дефіциту ?1-антитрипсину або іншого спадкового захворювання підшлункової залози. Крім того, має значення ранній початок хвороби (в дитячому віці), обтяжений сімейний анамнез і наявність крупних округлих каменів у протоках підшлункової залози.
Те, що при цьому захворюванні дуже часто знаходять кальцифікати в протоках підшлункової залози та зміни самих протоків, визначив одну з найбільш ранніх теорій спадкового панкреатиту - теорію спадкової патології протоків. Більш пізньою теорією є думка про те, що причина спадкового панкреатиту полягає в дефіциті антиоксидантів. Зокрема, у хворих спадковим панкреатитом відзначене зниження рівня вітаміну Е, селену й активності глутатіонпероксидази і підвищення активності супероксиддисмутази, що може призводити до накопичення вільних радикалів кисню в клітинах. Найбільш пізнім підходом є думка про те, що спадковий панкреатит пов'язаний з генною мутацією одного з панкреатичних ферментів.
Кардинальна зміна у розумінні суті виникненні спадкового панкреатиту виникла у 1996 році, коли одночасно в США D.C.Whitcomb і Франції L.Le Bodic провели ретельне генетичне дослідження, яке було засноване на виявленні зчеплення між успадкуванням панкреатиту і тих чи інших маркерів відомих локусів хромосом або мікросателітів. Таким чином, була виявлена ділянка в довгому плечі 7-ї хромосоми, в якому мікросателіт успадковувався так само, як і сама хвороба. Це стало підставою для припущення того, що в цій ділянці хромосоми знаходиться ген, мутація якого приводить до виникнення спадкового панкреатиту.
Наступним кроком було встановлення нуклеотидної послідовності в цій ділянці 7-ї хромосоми. В цій зоні знаходиться ген регулятора трансмембранної проникливості, при мутації якого виникає муковісцидоз. В цій ділянці знаходиться ген, що кодує рецептори Т-клітин. Було висловлено припущення, що тут-таки знаходиться ще якийсь ген, зміна якого викликає появу спадкового панкреатиту, а потім встановлено, що експресія цього гену відбувається в підшлунковій залозі. З використанням великої бази даних Інституту людського геному було виявлено, що в цій зоні знаходиться ген, що кодує трипсиногени.
Існує два основних різновиди трипсиногенів: катіонний та аніонний. Цей ген складається з п'яти окремих фрагментів - екзонів, які збираються разом лише в процесі експресії гену. Була виявлена мутація в 3-му екзоні гена катіонного трипсиногена. Суть мутації полягала в заміні гуанінової основи на аденін (CGC САС), що призводило до заміни амінокислоти аргініна на гістидин в молекулі трипсиногену і відповідно трипсину в положенні 117.
Трипсин займає особливе положення у великому спектрі панкреатичних ферментів. Справа в тім, що трипсин людин володіє унікальною здатністю до аутоактивації та до активації практично всіх протеолітичних ферментів. На мал. 1 показана відома схема - каскад активації ферментів підшлункової залози. В цьому каскаді у якості ендопептидази, яка викликає відщеплення олігопептиду від трипсиногену і перетворення його в трипсин, що запускає цей каскад, може виступати або ентерокіназа щіткової облямівки тонкої кишки, як це проходить в нормі, або сам трипсин.
Мал 1. Каскад активації панкреатичних реакцій.
них ферментів в цитоплазму клітини або протоки підшлункової залози. В ацинарній клітині є низька концентрація іонів Са2+, який відіграє велику роль у стабілізації активного трипсину.
У підшлунковій залозі синтезується секреторний панкреатичний інгібітор трипсину. Дуже важливим захисним механізмом є здатність панкреатичних ферментів до аутолізу, самоперетравлення. Справа в тім, що багато ферментів підшлункової залози, перш за все трипсин, здатні розщеплювати самі себе, обмежуючи процес власної активації. Крім того, в печінці утворюються білки: ?1-антитрипсин і ?2-макроглобулін, які зв'язують активні панкреатичні ферменти, якщо вони потрапляють в кров або в перитонеальну рідину.
Трипсини є досить складною молекулою, що складається з двох субодиниць. Сполучаючись одна з одною, ці субодиниці утворюють центр розпізнавання амінокислот, який знаходиться у вузькій щілині між субодиницями. Центр розпізнає дві амінокислоти: аргінін та лізин в молекулі субстрату, і в цьому місці трипсин розщеплює поліпептидний ланцюг.
Дві субодиниці трипсину зв'язуються між собою за допомогою одного амінокислотного ланцюга, який знаходиться на протилежній від центру розпізнавання стороні молекули. Панкреатичний інгібітор трипсину проникає між двома субодиницями трипсину і блокує активний центр молекули. Встановлено, що на амінокислотному ланцюгу, який з'єднує субодиниці в положенні 117, знаходиться аргінін. При аутолізі саме ця амінокислота піддається розчепленню самим трипсином та іншими трипсиноподібними ферментами. В результаті відбувається роз'єднання субодиниць і руйнування активного центру.
Таким чином, можна визначити два основних механізми, що стримуютьактивацію трипсину (мал. 4). Перший - інгібітор трипсину, що блокує активний центр, але він здатний нейтралізувати лише 20 % від всієї кількості трипсину, який може утворюватись в ацинарній клітині. Другий механізм - сам трипсин та інші протеолітичні ферменти, що здатні розщеплювати молекулу трипсину в положенні 117, що призводить до втрати активності цього ферменту.
При спадковому панкреатиті аргінін в положенні 117 замінюється на гістидин, тобто на амінокислоту, яку не здатен розпізнавати і, відповідно, розщепляти активний центр молекули трипсину. Це призводить до того, що трипсин та подібні до нього ферменти втрачають контроль над власною активацією. Вони вже не здатні пригнічувати трипсиноген, активний трипсин, і єдиною ланкою захисту залишається панкреатичний інгібітор трипсину.
Таким чином, якщо при спадковому панкреатиті одночасно відбувається активація великої кількості
Loading...

 
 

Цікаве