WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаХімія → Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів - Реферат

Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів - Реферат

СИНТЕЗ ТА ВИВЧЕННЯ ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ 2-АРИЛАМШО-2-ТІАЗОЛІН-4-ІОНІВ
Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму-лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протизапальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.
Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базується на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполуки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.
Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.
Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динамічної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал групи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходяться у слабшому магнітному полі).
Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній концентрації речовини (табл.).
Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібрана для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.
Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівняно з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.
Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних
Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність
Сполука Мітотична активність порівняно з контролем, % Висновок
Вreast Non-Small Cell Lung CNS
6
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19 116
105
55
92
50
117
84
108
38
112
89
122
123 108
84
76
93
25
112
81
96
76
105
95
112
112 112
99
96
96
66
120
104
118
39
113
74
105
105 не активна
"
"
"
активна
не активна
"
"
"
"
"
"
"
структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному радикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч
СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ
Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи пошук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійснили синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).
Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангідридів (спосіб В).
Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продукту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників
Аніліди N-ФАК (IV а-р) явтяють собою жовті або оранжеві кристалічні речовини, на відміну від вихідних кислот (І) нерозчинні у водних розчинах лугів, та добре розчинні в етанон, ацетоні, діоксані, диметилформамші. Будову одержаних речовин підтверджено зустрічним синтезом, даними елементного аналізу, ІЧ-спектрів та якісними реакціями, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.
В ІЧ-спектрах анілідів N-ФАК інтерпретовано основні характеристичні смуги поглинання, що підтверджують їхню будову (см -1) 3395-3225 ( ), 1659-1628 ( ), 1530-1500 ( ), 1350-1296 ( ). У спектрограмах сполук (IV г-є, і) виявлено смугу вбирання в ділянці 772-602 см-1 валентних коливань зв'язку С- СІ.
Аніліди N-ФАК (IV) було досліджено на наявність протизапальної, діуретичної, жовчогінної, нейролептичної та антимікробної активності. Гостра токсичність анілідів N-(2'-нІтрофенІл) антранпової (IV а-в) та 3-нітро-N-фенілантранілових (IV н-р) кислот при внутрішньоочеревинному введенні
Loading...

 
 

Цікаве