WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаБіологія, Зоологія, Аграрна наука → Ростові фактори та їх клінічне застосування - Реферат

Ростові фактори та їх клінічне застосування - Реферат

хемотаксис [цит. по 2].
Таким чином, G-CSF діє не лише на попередників гранулоцитопоеза, забезпечуючи їх проліферацію, диференціювання, дозрівання і вихід зрілих гранулоцитів у периферійну кров, але і на зрілі гранулоцити, зумовлюючи збільшення тривалості їх життя, прискорення і збільшення міграцій гранулоцитів до місця запалення,підвищення їх здатності до хемотаксису по відношенню до бактерій і фагоцитозу.
Продуцентами G-CSF є моноцити, фібробласти і ендотеліальні клітини. G-CSF утворюється головним чином у кістковому мозку, але в пренатальному і ранньому натальному періоді - також в печінці і селезінці.
Дія G-CSF відбувається шляхом його зв'язування із строго специфічними рецепторами, які є на гранулоцитарних клітинах всіх стадій дозрівання, але відсутні на клітинах еритроїдного і мегакаріоцитарного рядів. Рецептори до G-CSF є протеїнами, і складаються з одного поліпептидного ланцюга з молекулярною масою 100-150 кДа, що містить у своєму складі в людини 812 або 759 амінокислотних залишків. Є рецептори помірної і високої аффінності. У фізіологічних умовах дія G-CSF відбувається шляхом зв'язування з високоаффінними рецепторами, при збільшенні рівня G-CSF в крові і тканинах відбувається його зв'язування з рецепторами помірної аффінності. На клітинах гранулоцитарного ряду є від 50 до 500 рецепторів на клітину [цит. по 2].
Дія G-CSF відбувається дуже швидко: протягом кількох хвилин після ін'єкції відбувається спочатку зменшення кількості нейтрофілів у периферійній крові, яке пояснюється посиленням адгезії в судинах, що призводить до виходу гранулоцитів із циркуляції, а потім - швидке збільшення кількості нейтрофілів, і протягом 24 годин спостерігається поява незрілих попередників гранулоцитопоеза в периферійній крові.
Досліди на мишах і мавпах продемонстрували, що G-CSF в змозі індукувати нейтрофілію в нормальних тварин і підвищувати відновлення нейтрофілів після використання 5-флорурацилу або загального опромінення організму. Нормальних рівнів нейтрофілів у мавп було досягнуто у межах 10 днів від початку лікування після застосування доз циклофосфаміду, які індукували аплазію. Коли G-CSF починали вводити перед хіміотерапією, рівень нейтропенії був глибшим, проте відновлення не порушувалось. Це вказує на те, що клітини-попередники спонукаються до вступу в клітинний цикл G-CSF, тому стають чутливими до цитотоксичних препаратів [24].
Досліди з Н3-тимідином проводилися для визначення кінетики гранулопоезу людини та мишей після призначення G-CSF. Було показано, що гранулопоез підвищувався на всіх рівнях, а найбільше на рівні мієлобластів. Також очевидним було прискорення дозрівання і виходу клітин, але не спостерігалося ніяких змін у тривалості циркуляції нейтрофілів у кров'яному руслі [цит. по 10].
Можливим є те, що функції нейтрофілів посилюються у пацієнтів, які отримують G-CSF. У них підвищується здатність до хемотаксису, що також забезпечує захист проти різних патогенних факторів, включаючи бактерії та гриби [7].
Перша частина клінічних досліджень продемонструвала, що G-CSF є ефективним у підвищенні числа нейтрофілів при тривалому внутрішньовенному введенні, короткочасному внутрішньовенному введенні та при введенні під шкіру. Навідміну від GM-CSF, вживання G-CSF не супроводжується побічними ефектами. Трапляються скарги на біль у кістках у 20% пацієнтів, підвищення рівня лактатдегідрогенази та сечовини, а також збільшення селезінки у дітей із хронічною нейтропенією. Ці проблеми, як правило, незначні, а біль у кістках легко знімається парацетамолом. Було зафіксовано лише один випадок гострого дерматозу у пацієнта хворого на лейкемію [цит. по 10].
Поряд із дослідженнями ролі та механізмів впливу G-CSF і GM-CSF, необхідними є вивчення патофізіології нейтропенії та сепсису, спричиненого нейтропенією. Було невідомо чи ці проблеми були спричинені неадекватною кількістю нейтрофілів, чи нейтрофіли цих пацієнтів були якісно недосконалими. Схоже на те, що інфекції в таких пацієнтів спричинені комбінацією цих факторів. Окрім того, у пацієнтів з нейтропенією часто розвивається гарячка без ознак джерел інфекції і мікробіологічних підтверджень інфекції. Без сумнівів, що пацієнти з нейтропенією мають підвищений ризик померти від інфекції, і чим вищі дози хіміотерапії та довші її курси, чи застосування комбінації хіміотерапії та радіотерапії, тим вищий ризик [21].
Проблема нейтропенії, що настає після хіміотерапії ракових захворювань розглядалася багатьма вченими. У багатьох клінічних випадках застосування G-CSF спричиняло значне скорочення тривалості нейтропенії. Було відмічено покращення перенесення пацієнтами інфекцій, зменшення кількості грибкових уражень, скорочення періоду перебування пацієнтів у лікарні і можливість призначення вищих доз хіміотерапії [цит. по 10].
Щоб довести, що зменшення періоду нейтропенії спричинено використанням G-CSF, важливо було провести плацебо контрольовані рандомізовані дослідження. Це було зроблено Crawford et al, використовуючи циклофосфамід і доксорубіцин при терапії раку легень. Ці цитотоксини було вибрано через те що вони широко використовуються для лікування різних форм раку. Рак легенів було обрано як модель раку, що піддається хіміотерапії, і лікування якого ускладнюється інфекціями. Досліджувальні ліки давали при кожному циклі хіміотерапії. Цих пацієнтів пізніше лікували введенням G-CSF. Було відмічено 50% зменшення частоти виникнення гострої нейтропенії у пацієнтів, які отримували G-CSF, внаслідок чого зникала необхідність госпіталізації та використання антибіотиків. Пацієнти, які отримували плацебо, після чого почали отримувати G-CSF, після зникнення нейтропенії були в змозі отримувати повну дозу хіміотерапії з підтримкою G-CSF [9].
При синдромі Костмана введення G-CSF спричиняє збільшення числа нейтрофілів у периферійній крові. При циклічних нейтропеніях тривалість циклу може бути вкорочена, і спостерігається збільшення кількості BFU-E (вибух формуючих одиниць еритроцитів) і GM-CFC (гранулоцит-макрофагальних колонієутворюючих клітин). У пацієнтів із глікогенозом типу Ib G-CSF різко підвищує кількість нейтрофілів з подальшим покращенням перенесення інфекцій. Тривала терапія із застосуванням G-CSF забезпечує захист пацієнтів від інфекцій. Єдиним побічним ефектом була спленомегалія. Це можна вважати рідкісним випадком. Спленомегалія виникає лише у дітей із гострою хронічною нейтропенією. Відзначено також підвищення кількості нейтрофілів і відступ інфекції у цих пацієнтів завдяки G-CSF [25].
Мієлодиспластні синдроми є гетерогенною групою захворювань, деякі з яких характеризуються цитогенетичними порушеннями, зумовлених дефектом довгого плеча 5 хромосоми, де знайдено ген, що кодує GM-CSF. Пацієнти знаходяться у ризику померти від кровотеч, інфекцій чи виникнення гострої лейкемії та анемії. У цьому
Loading...

 
 

Цікаве