WWW.REFERATCENTRAL.ORG.UA - Я ТУТ НАВЧАЮСЬ

... відкритий, безкоштовний архів рефератів, курсових, дипломних робіт

ГоловнаБіологія, Зоологія, Аграрна наука → Ростові фактори та їх клінічне застосування - Реферат

Ростові фактори та їх клінічне застосування - Реферат

вершині ієрархії кліти-попередників знаходиться клітина, що дуже рідко зустрічається - плюрипотентна стовбурова клітина. Ця клітина внаслідоксохастичного процесу самооновлюється або диференціюється в одному з трьох напрямків: в мієлоїдну стовбурову клітину, в клітину-попередник, якій судилося стати В-клітиною в кістковому мозку, або в клітину, яка зазнає Т-клітинного диференціювання в тимусі. Мієлоїдні стовбурові клітини можуть в подальшому диференціюватися в родоначальників еозинофільного ряду, в клітини, що мають здатність розвиватися у трьох напрямках - по еритроїдному, мегакаріоцитарному або базофільному, або стати родоначальниками фагоцитів. Ці мультипотентні родоначальники в підсумку диференціюються в уніпотентні комітовані клітини. Вони стають клітинами-попередниками, які під дією гемопоетичних ростових факторів, специфічних для конкретних клітинних ліній, перетворюються на морфологічно розрізнені кровотворні клітини.
Різні типи кров'яних клітин і їх найближчих попередників у кістковому мозку можнаі впізнати за зовнішнім виглядом. Вони перемішані один з одним, а також з жировими клітинами і фібробластами, що утворюють ніжну опорну сітку колагенових волокон та інші компоненти позаклітинного матриксу. Крім того, вся тканина пронизана тонкостінними кровоносними судинами (кров'яними синусами), в які переходять новоутворені клітини крові. Є також мегакаріоцити; на відміну від інших кров'яних клітин вони залишаються в кістковому мозку і після дозрівання, складаючи одну з найпомітніших гістологічних особливостей цієї тканини; вони надзвичайно великі (до 60мкм в діаметрі) і мають високополіплоїдне ядро [1,4]. В нормальних умовах мегакаріоцити обліплюють стінки кров'яних синусів і протягують свої відростки через отвори в їх ендотеліальній вистелці; від цих відростків відокремлюються тромбоцити, які потім відносить кров.
1.2. Ростові фактори та механізм їх дії. Кровотворна система знаходиться під контролем ростових факторів, що виробляються не лише у кістковому мозку, а й в усіх тканинах. Вони працюють у тісному зв'язку для забезпечення стабільного гемопоезу і задовільнення неочікуваних вимог у кровотворних клітинах шляхом підвищення їх продукції в одному чи багатьох кровотворних компартментах.
Дотепер відомо вже не менше 20 факторів росту гемопоетичних клітин, з яких найкраще вивчено фактор стовбурових клітин (SCF, C-kit ligand), інтерлейкін 1 (ІL-1), ІL-3, ІL-6, ІL-11, гранулоцито-моноцитарний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), гранулоцитарний колонієстиму-
люючий фактор (G-CSF), моноцитарний колонієстимулюючий фактор (М- CSF), фактор, що стимулює ріст і розвиток еритроїдних попередників - еритропоетин, фактор росту і розвитку мегакаріоцитів, або тромбопоетин. Відомі також інгібітори гемопоезу - макрофагальний протеїн-1 і фактор,що пригнічує гранулопоез - трансформуючий ростовий фактор [цит. по 2].
Рецептори ранніх ростових факторів широко представленні на кровотворних клітинах. Вони були знайдені на плюрипотентних стовбурових клітинах, частково і повністю комітованих клітинах-попередниках. Точне розподілення рецепторів до пізнодіючих ростових факторів невідомe, але вважають, що вони експресуються на комітованих попередниках, а саме: еритропоетиновий рецептор може бути експресований тільки на попередниках, які комітовані до еритроїдного диференціювання. Еритропоетинові рецептори продовжують експресуватися на проеритробластах і базофільних еритробластах. Макрофаги мають рецептори до ІL-3, GM-CSF, але не до G-СSF. Еозинофіли мають рецептори до ІL-5, GM-CSF і ІL-3 [3].
Таке розподілення є важливим для клініки гематологічних і онкологічних захворювань, оскільки моноцити, гранулоцити і еозинофіли активуються тими гемопоетичними ростовими факторами, до яких вони мають рецептори. З цієї причини ростові фактори, такі як GM-CSF, ІL-3, високотоксичні при застосуванні їх у якості терапевтичних препаратів, якщо ретельно не контролювати їх дози [3].
Ростові фактори сьогодні міцно ввійшли в клінічну практику, значно розширивши терапевтичні можливості при цілому ряді захворювань.
За остані 20 років спостерігався значний прогрес у лікуванні багатьох злоякісних новоутворень, проте хіміотерапія має високу токсичність, яка накладає обмеження на інтенсивність дози. Це фактор, що до недавнього часу стримував можливість застосовування високодозової хіміотерапії.У зв'язку з цим, невідворотніми є періоди нейтропенії та тромбоцитопенії, що є небезпечним для пацієнтів, оскільки виникають серйозні, а іноді навіть небезпечні для життя, інфекційні та гемостатичні ускладнення, особливо під час застосування високодозової терапії для лікування раку. У зв'язку з цим, інтерес до можливості стимулювання гранулоцитопоеза особливо великий.
Стимуляторами гранулоцитопоеза є кілька факторів росту. Їх дія на мієлопоез тим інтенсивніша і багатогранніша, чим на обмеженіший пул клітин діє той чи інший фактор. Так, ІL-3, що діє на клітини-попередники мієлопоеза, забезпечує їх проліферацію, в той час, як GM-CSF і G-CSF - не тільки проліферацію, але й дозрівання попередників до зрілих гранулоцитів. При цьому G-CSF, діючи лише на попередників гранулоцитопоеза, збільшує число лейкоцитів у крові значно швидше, ніж GM-CSF, оскільки зменшує час дозрівання від попередників до зрілих гранулоцитів із 7 до 1,5 дня і значно активніше, ніж GM-CSF стимулює вихід зрілих гранулоцитів із гранулоцитарного пула кісткового мозку до периферійної крові. Було показано, що видалення гена GM-CSF у миші призводить до зменшення кількості гранулоцитів у крові тільки на 1/10, а внаслідок видалення гена G-CSF кількість гранулоцитів зменшується на 80% [цит. по 2].
2.Використання факторів росту при хворобах системи крові
2.1. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор. G-CSF було виявлено при вивчені регуляції гемопоезу в дослідах на мишах у 1983 році. Його дію на гемопоетичні клітини вивчали D.Metcalf і N.Nicola. G-CSF людини було вперше виділено в 1985 році із середовища, в якому культивувались клітини карциноми сечового міхура людини. Ген, що кодує утворення G-CSF розміщений на довгому плечі хромосоми 17, яка зазнає перебудови при ряді гематологічних захворювань [цит. по 2].
При вивченні біологічних властивостей G-CSF виявлено, що він стимулює утворення гранулоцитарних колоній in vitro, синергійно з іншими ростовими факторами (ІL-3, GM-CSF, M-CSF) стимулює утворення мегакаріоцитарних, гранулоцитарно-макрофагальних і змішаних колоній in vitro, збільшує виживання і проліферацію незрілих попередників гемопоетичних клітин, стимулює проліферацію комітованих попередників гранулоцитів, а також промієлоцитів і мієлоцитів, вкорочує час розвитку нейтрофільних гранулоцитів від їх попередників, збільшує число попередників гемопоезу в крові, антитілозалежну цитотоксичність, міграцію лейкоцитів і
Loading...

 
 

Цікаве